С 2004 года по сегодняшний день мне довелось опросить более 5000 пациентов обратившихся в мою клинику по поводу сахарного диабета 2-го типа. Очень часто больные задавали мне один и тот же вопрос:” Tак что, Вы действительно сможете вылечить мою поджелудочную железу и она снова начнёт вырабатывать инсулин?” К сожалению не только больные, но и многие врачи заблуждаются и путают причины сахарного диабета первого и второго типов. Главным отличием сахарного диабета второго типа от 1-го является полностью здоровая поджелудочная железа у большинства больных сахарным диабетом второго типa! Основной причиной сахарного диабета первого типа является полное отсутствие инсулина в организме по причине гибели бета-клеток, вырабатывающих инсулин. В случае сахарного диабета второго типа, главную роль в развитии этого заболевания играет инсулинорезистентность ( снижение чувствительности органов и тканей к инсулину), который в большинстве ( 90%) случаев заболевания сахарным диабетом второго типа, синтезируется поджелудочной железой в нормальных и даже повышенных количествах.
Диабет 2 : смертность и инсулин
Главная цель этой статьи-разъяснить всем посетителям сайта смысл основных исследований последних лет в области лекарственного лечения сахарного диабета 2 типа(в дальнейшем СД 2).
Главная информация по этому вопросу содержится в статьe “Диабет : смертность и инсулин”опубликованной 02.07.08.. Основной целью исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) была проверка гипотезы о том, что снижение уровня HbA1c (гликозилированного гемоглобина) у больных CД 2 до нормального уровня-5.5 ммоль/л и ниже (HbA1c ниже 6,0%) будет уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений в сравнении со стандартной, на сегодняшний день, стратегией достижения уровня HbA1c 7,0–7,9% (уровень сахара в крови 8-9.5 ммоль/л). Однако оказалось, что не смотря на успешное снижение уровня сахара в группе интенсивного контроля гликемии – ИКГ (на русском языке – группа лечившаяся более высокими дозами и более широким ассортиментом сахароснижающих средств) смертность в ней была намного выше чем в 2-х остальных группах лечившихся стандартно, т.е. меньшими дозами и более узким спектром сахароснижающих средств. Важно отметить, что эта сенсационная статья была опубликована в одном из самых солидных и консервативных медицинских журналов США -New England Journal of Medicine на страницы которого ни в коем случае не допускаются статьи вызывающие сомнение! Таким образом, на сегодняшний день, благодаря исследованию ACCORD,стало совершенно ясно что, современные лекарственные сахароснижающие средства опаснее самого CД 2! Так как же объяснить этот опасный побочный эффект с научной точки зрения? Поскольку наивно-глуповатое объяснение этого факта, приводимое в оригинальной статье, не выдерживает никакой критики, я хочу предложить посетителям сайта свою версию, но прежде чем приступить к изложению своей точки зрения, я хотел бы кое что пояснить. Прежде всего, я ни в коем случае не хочу, что бы у посетителей сайта сложилось мнение о том, что я ни в грош не ставлю мнение серьёзных учёных проводивших исследование ACCORD. Только нужно понимать за чьи деньги проводятся подобные исследования и какова их цель! Так вот предполагаемой целью исследования ACCORD было доказать положительное влияние массивной сахароснижающей терапии на здоровье больных сахарным диабетом и как результат увеличить объём продаж этих самых сахароснижающих лекарств. Результат исследования оказался противоположным, десятки миллионов долларов выброшены на ветер, а исполнителям (серьёзным учёным) пришлось в выводах не называть вещи своими именами, дабы не “покусать кормящую руку” заказчика-всемогущих фармакологических корпораций производителей инсулина и других сахароснижающих препаратов !
В испытании ACCORD использовались следующие сахароснижающие средства :метформин(сиофор,глюкофаж,метфогамма), инсулины , стимуляторы секреции инсулина (МАНИНИЛ, ГЛЮРЕНОРМ, ДИАБЕТОН MR, АМАРИЛ, ГЛИБЕТИК, ГЛИМЕПИРИД, ГЛИРИД, ДИАПИРИД, МЕГЛИМИД, ОЛТАР, ГЛИБОМЕТ, ГЛЮКОВАНС , НОВОНОРМ) , тиазолидиндионы (РОГЛИТ, ДИАГЛИТАЗОН, АВАНДИЯ, ПИОЗ). Из этого списка подозреваемых сразу следует исключить метформин – препарат применяющийся вот уже более 20 лет и полностью доказавший свою безвредность(см. ниже статью о метформине ). А вот у всех остальных груп лекарственных препаратов, что называется, рыльце в пушку. Ещё в 90-х годах прошлого столетия серьёзными научными исследованиями было доказано вредное влияние избытка инсулина на человеческий организм . Было установлено ,что избыток инсулина приводит к развитию “метаболического синдрома”(повышенный риск заболевания сердечно-сосудитыми заболеваниями на фоне повышенного артериального давления и ожирения),ухудшает основную причину CД 2- сниженную чувствительность клеток к собственному инсулину(инсулинорезистентность),повышает риск заболевания ифарктом миокарда , инсультом , старческим слабоумием, онколгическими заболеваниями- раком простаты, поджелудочной и молочной желёз. Таков далеко не полный список проблем связанных с избытком инсулина .
Важно отметить, что у большинства больных CД 2 поджелудочная железа вырабатывает нормальное (от 6 до 20 единиц инсулина в сутки) или избыточное (более 20 единиц в сутки) количество инсулина . Вероятно в этом и кроется основная причина повышенного уровня смертности больных CД 2 пользующихся инсулином и стимуляторами секреции инсулина .Тиазолидиндионы (РОГЛИТ, ДИАГЛИТАЗОН, ПИОЗ) также повышают заболеваемость инсультом и инфарктом миокарда и вызывают ожирение (см.ниже статьи о розиглитазонe ).
Новый класс сахароснижающих препаратов представленный на сегодняшний день Баетой (Эксенатид) в инъекциях и таблетированной Янувией (Ситаглиптин) не блещет новизной – основной механизм действия – всё то же повышение уровня секреции инсулина.
доктор Петрунин Д.Г.
Инсулин (от латинского insula — остров) это гормон белковой природы, который образуется в бета-клетках островков Лангерганса в поджелудочной железе. Главная роль инсулина заключается в снижении концентрации сахара в крови. Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для сахара и активирует ключевые ферменты гликолиза ( расщепление сахаров), способствует образованию в мышцах и печени гликогена из глюкозы, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического эффектa, инсулин обладает также и антикатаболическим действием. Нарушение секреции инсулина вследствие гибели бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является основной причиной сахарного диабета первого типа. инсулинорезистентность ( нарушение действия инсулина на ткани ) играет важную роль в развитии сахарного диабета второго типа.
Инсулин и его строение
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепeй , содержащиx 51 аминокислотный остаток: A-цепь построена из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи. Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов. Наиболее схожим с человеческим является инсулин свиньи, который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина расположен аланин, а в инсулине человека — треонин; бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.
Открытие инсулина и его изучение
В 1869 году в Берлине 22-x летний студент-медик Поль Лангерганс изучая с помощью нового микроскопа строение поджелудочной железы, обратил внимание на клетки (ранее не известные), образующие группы, которые были равномерно распределены по всей железе. Роль этих «маленьких кучек клеток», известных впоследствии как «островки Лангерганса», было не понятно. Позднее Эдуад Лагус показал, что в этих “островках” образуется секрет, играющий важную роль в процессе пищеварения. В 1889 году немецкий физиолог Оскар Минковски (Oscar Minkowski) чтобы показать, что значение поджелудочной железы в пищеварении надумано, поставил эксперимент, в котором произвёл удаление железы у здоровой собаки.
Через несколько дней после начала эксперимента, помощник Минковски, который следил за лабораторными животными, обратил внимание на большое количество мух, которые слетались на мочу подопытной собаки. Исследовав мочу, он обнаружил, что собака с мочой выделяет сахар. Это было первое наблюдение, позволившее связать работу поджелудочной железы и сахарный диабет.
В 1901 году был сделан следующий важный шаг, Евген Опи (Eugene Opie) чётко показал, что «Сахарный диабет… обусловлен разрушением островков поджелудочной железы, и возникает только когда эти тельца частично или полностью разрушены.» Связь между сахарным диабетом и поджелудочной железой была известна и раньше, но до этого не было ясно, что диабет связан именно с островками. В следующие два десятилетия были предприняты несколько попыток выделить островковый секрет как потенциальное лекарство. В 1906 Georg Ludwig Zuelzer достиг некоторого успеха в снижении уровня глюкозы в крови подопытных собак панкреатическим экстрактом, но не мог продолжить свою работу. E.L. Scott между 1911 и 1912 в Чикагском университете использовал водный экстракт поджелудочной железы и отмечал «некоторое уменьшение гликозурии», но он не смог убедить своего руководителя в важности своих исследований, и вскоре эти эксперименты были прекращены.
Такой же эффект демонстрировал и Израэль Кляйнер в Рокфеллеровском университете в 1919, но его работа была прервана началом первой мировой войны, и он не смог её завершить. Похожую работу после опытов во Франции в 1921 году опубликовал и профессор физиологии Румынской школы медицины Никола Паулеско, и многие, в том числе и в Румынии, считают именно его первооткрывателем инсулина. Однако практическое выделение инсулина принадлежит группе учёных Торонтского университета. В октябре 1920 года Фредерик Бантинг прочитал в работах Минковского о том, что если у собак препятствовать выделению пищеварительного сока из поджелудочной железы, то железистые клетки вскоре погибают, а островки остаются живыми, и сахарный диабет у животных не развивается. Этот интересный факт заставил его задуматься над возможностью выделения из железы неизвестного фактора, способствующего снижению уровня сахара в крови. Из его записок: «перевязать собаке панкреатический проток. Оставить собаку, пока не разрушатся ацинусы и останутся только островки. Попытаться выделить внутренний секрет и подействовать на гликозурию…» В Торонто Бантинг, встретился с Дж. Маклаудом (J. Macleod) и изложил ему свои соображения в надежде заручиться его поддержкой и получить необходимое для работы оборудование.
Идея Бантинга сперва показалась профессору абсурдной и даже смешной. Но молодому учёному всё-таки удалось убедить Маклауда поддержать проект. И летом 1921 года он предоставил Бантингу университетскую лабораторию и ассистента, 22-летнего Чарльза Беста, а также выделил ему 10 собак. Их метод заключался в том, что вокруг выводного протока поджелудочной железы затягивалась лигатура, препятствуя выделению из железы панкреатического сока, и спустя несколько недель, когда внешнесекреторные клетки погибли, в живых оставались тысячи островков, из которых им удалось выделить белок, который достоверно снижал уровень сахара в крови у собак с удалённой поджелудочной железой. Сперва его назвали «айлетин». Вернувшись из Европы, Маклауд оценил значение всей проделанной его подчинённым работы, однако для того чтобы быть полностью уверенным в эффективности метода профессор потребовал ещё раз переделать эксперимент при себе. И спустя несколько недель, было ясно, что вторая попытка также успешна. Однако выделение и очистка «айлетина» из поджелудочных желез собак было чрезвычайно трудоёмкой и длительной работой. Бантинг решил попытаться использовать в качестве источника поджелудочные железы плодов телят, в которых ещё не вырабатываются пищеварительные ферменты, но уже синтезируется достаточное количество инсулина.
Это существенно облегчило работу. После решения проблемы с источником инсулина, следующей важной задачей стала очистка белка. Для её решения в декабре 1921 Маклауд привлёк блестящего биохимика, Джеймса Коллипа, который в итоге сумел разработать эффективный метод очистки инсулина. И 11 января 1922 года, после множества успешных испытаний с собаками, страдающему диабетом 14-летнему Леонарду Томпсону была сделана первая в истории инъекция инсулина. Однако первый опыт применения инсулина оказался неудачным. Экстракт оказался недостаточно очищенным, и это привело к развитию аллергии, поэтому инъекции инсулина были приостановлены. Следующие 12 дней Коллип напряжённо работал в лаборатории над улучшением экстракта. А 23 января Леонарду была введена вторая доза инсулина. На сей раз, успех был полным, не только не было явных побочных действий, но и у больного перестал прогрессировать диабет. Однако впоследствии Бантинг и Бест не сработались с Коллипом и вскоре с ним расстались. Потребовались большие количества чистого инсулина. И прежде чем был найден эффективный способ быстрого промышленного получения инсулина, была проведена очень большая работа.
Важную роль в этом сыграло знакомство Бантинга с Эли Лилли, будущим основателем крупнейшей фармакологической компании. За это революционное открытие Маклауд и Бантинг в 1923 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. Бантинг сперва был сильно возмущён, что его помощник Бест не был представлен к награде вместе с ним, и поначалу даже демонстративно отказался от денег, но потом всё же согласился принять премию, и свою часть торжественно разделил с Бестом. Также поступил и Маклауд, поделив свою премию с Коллипом. А патент на инсулин был продан Торонтскому университету за один доллар, и вскоре началось производство инсулина в промышленных масштабах. Заслуга по определению точной последовательности аминокислот, образующих молекулу инсулина (так называемая первичная структура) принадлежит британскому молекулярному биологу Фредерику Сенгеру. Инсулин стал первым белком, для которого была полностью определена первичная структура. За проделанную работу в 1958 году он был удостоен Нобелевской премии по химии. А спустя почти 40 лет Дороти Кроуфут Ходжкин с помощью метода рентгеновской дифракции определила пространственное строение молекулы инсулина. Её работы также отмечены Нобелевской премией.
Образование и секреция
Главным стимулом к синтезу и выделению инсулина служит повышение концентрации глюкозы в крови.
Синтез инсулина в клетке
Синтез и выделение инсулина представляют собой сложный процесс, включающий несколько этапов. Первоначально образуется неактивный предшественник гормона, который после ряда химических превращений в процессе созревания превращается в активную форму. Ген, кодирующий первичную структуру предшественника инсулина, локализуется в коротком плече 11 хромосомы. На рибосомах шероховатой эндоплазматической сети синтезируется пептид-предшественник — т.н. препроинсулин. Он представляет собой полипептидную цепь, построенную из 110 аминокислотных остатков и включает в себя расположенные последовательно: L-пептид, B-пептид, C-пептид и A-пептид. Почти сразу после синтеза в ЭПР от этой молекулы отщепляется сигнальный (L) пептид — последовательность из 24 аминокислот, которые необходимы для прохождения синтезируемой молекулы через гидрофобную липидную мембрану ЭПР. Образуется проинсулин, который транспортируется в комплекс Гольджи, далее в цистернах которого происходит так называемое созревание инсулина. Созревание является наиболее длительным этапом образования инсулина. В процессе созревания из молекулы проинсулина с помощью специфических эндопептидаз вырезается C-пептид — фрагмент из 31 аминокислоты, соединяющий B-цепь и A-цепь. То есть молекула проинсулина разделяется на инсулин и биологически инертный пептидный остаток. В секреторных гранулах инсулин, соединяясь с ионами цинка, образует кристаллические гексамерные агрегаты.
Секреция инсулина
Бета-клетки островков Лангерганса чувствительны к изменению уровня глюкозы в крови; выделение ими инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы реализуется по следующему механизму:
- Глюкоза свободно транспортируется в бета-клетки специальным белком-переносчиком GluT 2
- В клетке глюкоза подвергается гликолизу и далее окисляется в дыхательном цикле с образованием АТФ; интенсивность синтеза АТФ зависит от уровня глюкозы в крови.
- АТФ регулирует закрытие ионных калиевых каналов, приводя к деполяризации мембраны.
- Деполяризация вызывает открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов, это приводит к току кальция в клетку.
- Повышение уровня кальция в клетке активирует фосфолипазу C, которая расщепляет один из мембранных фосфолипидов — фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат — на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерат.
- Инозитолтрифосфат связывается с рецепторными белками ЭПР. Это в приводит к высвобождению связанного внутриклеточного кальция и резкому повышению его концентрации.
- Значительное увеличение концентрации в клетке ионов кальция приводит к высвобождению заранее синтезированного инсулина, хранящегося в секреторных гранулах.
В зрелых секреторных гранулах кроме инсулина и C-пептида находятся ионы цинка и небольшие количества проинсулина и промежуточных форм. Выделение инсулина из клетки происходит путём экзоцитоза — зрелая секреторная гранула приближается к плазматической мембране и сливается с ней, и содержимое гранулы выдавливается из клетки. Изменение физических свойств среды приводит к отщеплению цинка и распаду кристаллического неактивного инсулина на отдельные молекулы, которые и обладают биологической активностью.
Регуляция образования и секреции инсулина
Главным стимулятором освобождения инсулина является повышение уровня глюкозы в крови. Дополнительно образование инсулина и его выделение стимулируется во время приёма пищи, причём не только глюкозы или углеводов. Секрецию инсулина усиливают аминокислоты, особенно лейцин и аргинин, некоторые гормоны гастроэнтеропанкреатической системы: холецистокинин, ГИП, а также такие гормоны, как глюкагон, АКТГ, СТГ, эстрогены и др., препараты сульфонилмочевины. Также секрецию инсулина усиливает повышение уровня калия или кальция, свободных жирных кислот в плазме крови. Понижается секреция инсулина под влиянием соматостатина. Бета-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы.
- Парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина
- Симпатическая часть (активация 2-адренорецепторов) подавляет выделение инсулина.
Причём синтез инсулина заново стимулируется глюкозой и холинергическими нервными сигналами.
Действие инсулина
Так или иначе инсулин затрагивает все виды обмена веществ во всём организме. Однако в первую очередь действие инсулина касается именно обмена углеводов. Основное влияние инсулина на углеводный обмен связано с усилением транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Активация инсулинового рецептора запускает внутриклеточный механизм, который напрямую влияет на поступление глюкозы в клетку путём регуляции количества и работы мембранных белков, переносящих глюкозу в клетку. В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) — это т.н. инсулинозависимые ткани. Составляя вместе почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела, они выполняют в организме такие важные функции как движение, дыхание, кровообращение и т. п., осуществляют запасание выделенной из пищи энергии.
Механизм действия
Подобно другим гормонам своё действие инсулин осуществляет через белок-рецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, построенный из 2 субъединиц (a и b), причём каждая из них образована двумя полипептидными цепочками. Инсулин с высокой специфичностью связывается и распознаётся а-субъединицей рецептора, которая при присоединении гормона изменяет свою конформацию. Это приводит к появлению тирозинкиназной активности у субъединицы b, что запускает разветвлённую цепь реакций по активации ферментов, которая начинается с самофосфорилирования рецептора. Весь комплекс биохимических последствий взаимодействия инсулина и рецептора ещё до конца не вполне ясен, однако известно, что на промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолтрифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента — протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и активирующим) действием которой на ферменты и связаны изменения во внутриклеточном обмене веществ. Усиление поступления глюкозы в клетку связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GluT 4. Комплекс инсулин—рецептор после образования погружается в цитозоль и в дальнейшем разрушается в лизосомах. Причём деградации подвергается лишь остаток инсулина, а освобождённый рецептор транспортируется обратно к мембране и снова встраивается в неё.
Физиологические эффекты инсулина
Инсулин оказывает на обмен веществ и энергии сложное и многогранное действие. Многие из эффектов инсулина реализуются через его способность действовать на активность ряда ферментов. Инсулин — единственный гормон, снижающий содержание глюкозы в крови, это реализуется
через:
- усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ;
- активацию ключевых ферментов гликолиза;
- увеличение интенсивности синтеза гликогена — инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген;
- уменьшение интенсивности глюконеогенеза — снижается образование в печени глюкозы из различных веществ
Анаболические эффекты
- усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);
- усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;
- усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;
- усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию — в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды;
- при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров.
Антикатаболические эффекты
- подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков;
- уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.
Регуляция уровня глюкозы в крови
Поддержание оптимальной концентрации глюкозы в крови — результат действия множества факторов, сочетание слаженной работы почти всех систем организма. Однако главная роль в поддержании динамического равновесия между процессами образования и утилизации глюкозы принадлежит гормональной регуляции. В среднем уровень глюкозы в крови здорового человека колеблется от 2,7 до 8,3 ммоль/л, однако сразу после приёма пищи концентрация резко возрастает на короткое время. Две группы гормонов противоположно влияют на концентрацию глюкозы в крови:
- единственный гипогликемический гормон — инсулин
- и гипергликемические гормоны (такие как глюкагон, гормон роста и адреналин), которые повышают содержание глюкозы в крови
Когда уровень глюкозы опускается ниже нормального физиологического значения, высвобождение инсулина из B-клеток замедляется (но в норме никогда не останавливается). Если же уровень глюкозы падает до опасного уровня, высвобождаются так называемые контринсулярные (гипергилкемические) гормоны (наиболее известный — глюкагон ?-клеток панкреатических островков), которые вызывают высвобождение глюкозы из клеточных запасов в кровь. Адреналин и другие гормоны стресса сильно подавляют выделение инсулина в кровь. Точность и эффективность работы этого сложного механизма является непременным условием нормальной работы всего организма, здоровья. Длительное повышенное содержание глюкозы в крови (гипергликемия) является главным симптомом и повреждающим фактором сахарного диабета. Гипогликемия — понижение содержания глюкозы в крови — часто имеет ещё более серьёзные последствия. Так, экстремальное падение уровня глюкозы может быть чревато развитием гипогликемической комы и смертью.
Гипогликемия
Гипогликемия — патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы периферической крови ниже нормы (обычно, 3,3 ммоль/л). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов, избыточной секреции инсулина в организме. Гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и привести к гибели человека.