У больных сахарным диабетом (СД), имеющим артериальную гипертензию (АГ), современными руководствами предусматривается более интенсивное снижение артериального давления (АД) с помощью любых антигипертензивных препаратов. Кроме того, имеются доказательства, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II дополнительно снижают риск развития и прогрессирование диабетической нефропатии. Традиционная гипотензивная терапия предполагает постепенное титрование дозы препаратов, добавление при необходимости новых средств, и, следовательно, частого контроля эффективности и побочных эффектов. В результате многие диабетики не достигают целевых уровней АД.
В испытании ADVANCE (the Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation) проведена оценка альтернативного подхода к профилактике макро- и микрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа, при котором к существующей терапии рутинно добавлялась фиксированная комбинация ИАПФ периндоприла (П) и диуретика индапамида (И), независимо от исходного уровня АД. В другой ветви испытания исследуется эффективность интенсивной терапии гликлазидом замедленного высвобождения в сравнении со стандартной сахароснижающей терапией, которая закончится в декабре 2007 г.
Методы и ход исследования.
Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание ADVANCE было проведено в 215 центрах 20 стран Азии, Европы (в т. ч. в 7 центрах России), Северной Америки и Австралии. Включались участники с СД 2 типа, диагноз которого был установлен в возрасте не менее 30 лет, и имевшие при рандомизации возраст 55 лет и старше. Критерием включения в испытание служил один из следующих: анамнез основного сердечно-сосудистого заболевания (инсульт, инфаркт миокарда [ИМ], госпитализация по поводу транзиторной ишемической атаки или нестабильной стенокардии, коронарная или периферическая реваскуляризация, ампутация конечности в связи с сосудистым поражением) или наличие, по крайней мере, одного сердечно-сосудистого фактора риска (анамнез основного микрососудистого поражения [макроальбуминурия, пролиферативная ретинопатия, фотокоагуляция сетчатки, отек желтого пятна, слепота на один глаз вследствие СД], курение, уровень общего холестерина выше 6,0 ммоль/л, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,0 ммоль/л, микроальбуминурия, продолжительность СД 10 лет и более, возраст 65 лет и старше). Больные, имевшие показания к приему других ИАПФ, нежели П в дозе 4 мг в сутки, исключались из испытания. Кроме того, не включались пациенты с противопоказаниями к приему препаратов изучения и с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c ) ≤ 6,5%. Уровень АД не являлся критерием включения или исключения из исследования.
Потенциальные участники проходили 6-недельный вводный период, во время которого они на фоне назначенной лечащим врачом терапии получали фиксированную комбинацию П в дозе 2 мг в сутки и И в дозе 0,625 мг в сутки. В этот период дизайн исследования предусматривал замену других ИАПФ на открытый прием периндоприла в дозе 2–4 мг в сутки. Если вводный период характеризовался приверженностью пациента к терапии и ее хорошей переносимостью, больной подвергался рандомизации на прием П+И (2+0,625 мг) или плацебо. Через 3 месяца испытания дозы препаратов и плацебо удваивались. Состав базисной терапии оставался на усмотрение лечащего врача, за исключением двух ограничений: прием тиазидовых диуретиков не разрешался, доза открыто принимаемого П не должна была превышать 4 мг в сутки.
Участники совершали контрольные визиты через 3, 4 и 6 месяцев после рандомизации и далее каждые 6 месяцев до окончания испытания. Через 2 и 4 года исследовались отношение альбумин/креатинин мочи, осмотр сетчатки глаза, ментального статуса и качества жизни.
Первичными конечными точками испытания были комбинации основных макро- и микрососудистых событий. Макрососудистые события включали смерть от сердечно-сосудистой причины, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт. Основные микрососудистые события состояли из появления или ухудшения нефропатии (развитие макроальбуминурии, удвоение сывороточного креатина до уровня 200 мкмоль/л и выше, необходимость гемодиализа, смерть от почечной причины), либо ретинопатии (развитие пролиферативной ретинопатии, отека макулы, слепоты из-за СД или применение фотокоагуляции сетчатки).
Длительность наблюдения составила в среднем 4,3 года.
Результаты.
Из 12 877 скринированных пациентов рандомизировано 11 140 участников (86,5%) испытания. Средний возраст больных составил 66 лет, женщины – 43%. Около трети участников имели в анамнезе основные макрососудистые события, около 10% – основные микрососудистые осложнения СД. Среднее АД при включении составило 145/81 мм рт. ст. 41% пациентов имели АД менее 140/90 мм рт. ст. Перед рандомизацией 47% больных открыто получали П в дозе 2–4 мг в сутки, 47% – антитромбоцитарные препараты, 35% – холестеринснижающую терапию и 91% – пероральные сахароснижающие средства.
За время испытания препараты изучения принимали 83% участников, плацебо – 87%. К концу испытания приверженность терапии составила 73% и 74% соответственно.
За время наблюдения в группе П+И отмечено большее снижение АД, чем в контроле: систолического – на 5,6±0,2 мм рт. ст., диастолического – на 2,2±0,1 мм рт. ст. (оба р<0,0001). Средние уровни HbA1c (6,9%), гликемии натощак (5,0 ммоль/л) и ЛПВП (1,0 ммоль/л) между группами не различались.
Частота макро- и микрососудистых событий составила 15,5% в группе активной терапии против 16,8% в контроле, что означало 9% редукцию риска при приеме П+И (отношение рисков [ОР] 0,91; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,83–1,00; р=0,041) или необходимость терапии 66 пациентов СД в течение 5 лет для предотвращения одного основного сосудистого осложнения. Риск развития макро- и микрососудистых событий по отдельности уменьшался в равной степени, но его снижение не достигло статистической значимости: соответственно на 8% (95% ДИ от -4% до 19%; р=0,16) и 9% (95% ДИ от -4% до 20%; р=0,16).
Активная терапия привела к достоверному снижению общей смертности (7,3% против 8,5% в контроле; редукция ОР – 14%; 95% ДИ 2–25%; р=0,025). Это означает спасение одной жизни в течение 5-летней терапии П+И у 79 пациентов СД. Такая эффективность была получена, прежде всего, за счет снижения риска смерти от сердечно-сосудистой причины (3,8% в группе П+И против 4,6% в группе плацебо; редукция ОР – 18%; 95% ДИ 2–32%; р=0,027). Смертность от не сердечно-сосудистых причин в группах была сопоставимой (3,5% против 3,8% в контроле; р=0,41).
Кроме того, в группе активной терапии отмечено статистически значимое снижение риска коронарных событий на 14% (8,4% против 9,6% в контроле; р=0,020); всех почечных событий – на 21% (р<0,0001), в основном, за счет снижения частоты развития микроальбуминурии – на 21% (19,6% против 23,6%; р<0,0001) и развития/ухудшения нефропатии – на 18% (3,3% против 3,9%; р=0,055).
Терапия П+И не привела к снижению риска цереброваскулярных событий (р=0,42), сердечной недостаточности (р=0,86), развития/ухудшения ретинопатии (р=0,94), фотокоагуляции (р=0,23), ухудшения зрения (р=0,1), развития/ухудшения нейропатии (р=0,68), расстройству когнитивных функций (р=0,72) или деменции (р=0,85), частоты госпитализаций (р=0,39).
Эффективность активной терапии прослеживалась во всех предусмотренных анализом подгруппах участников, не зависела от исходного уровня АД и сопутствующей терапии другими препаратами при рандомизации.
Выводы.
В испытании ADVANCE продемонстрировано, что рутинное назначение комбинации П+И в фиксированных дозах пациентам с СД достоверно снижает риск смерти и сочетания основных макро- и микрососудистых осложнений, независимо от сопутствующей терапии и исходного уровня АД.
Терапия П+И хорошо переносится, нуждается в минимальном мониторинге для титрования дозы и контроля побочных эффектов и, тем самым, может быть подходящей для большинства больных СД. Авторы подсчитали, что если комбинация П+И будет назначена только половине диабетиков в мире, то при эффекте, полученном в испытании ADVANCE, это спасет более миллиона жизней за 5 лет.
Источник.
Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. ADVANCE Collaborative Group. Lancet. September 8, 2007; 370: 829–40