Данные об эффективности лечения артериальной гипертензии (АГ) у пациентов в возрасте 80 лет и старше противоречивы. По некоторым наблюдениям антигипертензивная терапия в этом возрасте сопровождается снижением частоты инсульта, но может приводить к увеличению риска общей смертности. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) проверялась эффективность и безопасность терапии индапамидом модифицированного высвобождения с добавлением при необходимости периндоприла у больных АГ очень преклонного возраста.
Методы и ход исследования.
Испытание было проведено в 195 центрах Западной и Восточной Европы, включая Россию, Китае, Австралии, Новой Зеландии и Тунисе (всего 13 стран). Спонсорами исследования выступили Британский Фонд Сердца (British Heart Foundation) и Институт Международных Исследований Сервье (Institut de Recherches Internationales Servier).
Включались пациенты в возрасте 80 лет и старше с устойчивой АГ, определенной как стабильное повышение систолического артериального давления (АД) 160 мм рт. ст. и выше. Критерии исключения: противопоказания к применению препаратов исследования; злокачественная АГ; вторичная АГ; геморрагический инсульт за последние полгода; сердечная недостаточность (СН), требующая антигипертензивной терапии; уровень креатинина сыворотки крови >150 мкмоль/л; уровень калия <3,5 ммоль/л или >5,5 ммоль/л; подагра; диагноз деменции; необходимость в постороннем уходе.
Участники прекращали прием всех антигипертензивных средств, по крайней мере, на 2 месяца, во время которых получали одну таблетку плацебо. Затем во время двух первых визитов (с интервалом в 1 месяц) у них в положении сидя измерялось АД (каждый раз дважды). При третьем визите кроме того измерялось АД в положении стоя после 2 минут ортостаза. Для измерения АД использовались ртутные сфигмоманометры или одобренные автоматические устройства. Если среднее из 4 измерений систолического АД, выполненных при 2-м и 3-м визитах, было между 160 и 199 мм рт. ст. (при АД в ортостазе ≥140 мм рт. ст.), пациент включался в рандомизацию. В начале испытания в 2000 г. для включения предусматривался уровень диастолического АД от 90 до 109 мм рт. ст., но с 2003 г. – только <110 мм рт. ст.
После рандомизации участник получал индапамид устойчивого высвобождения (1,5 мг в сутки) или плацебо. При последующих визитах для достижения целевого уровня АД (систолического <150 мм рт. ст., диастолического <80 мм рт. ст.) мог добавляться периндоприл (2 или 4 мг в сутки) или соответствующее плацебо. Если возникала необходимость в применении дополнительных антигипертензивных средств более чем в течение 3 месяцев или систолическое АД оставалось ≥220 мм рт. ст. или диастолическое АД – ≥110 мм рт. ст., больной переводился на открытый прием препаратов и открытое наблюдение.
Первичная конечная точка испытания – частота фатального и нефатального инсульта (без транзиторных ишемических атак). Вторичные конечные точки включали смертность от любой причины, смертность от сердечно-сосудистой причины, смертность от сердечной причины, смертность от инсульта.
Результаты.
Первый больной был рандомизирован в феврале 2001 г. После второго промежуточного анализа в июле 2007 г. испытание было остановлено по этическим причинам, поскольку в группе активной терапии была отмечена редукция частоты первичной конечной точки (относительный риск [ОР] – 0,59; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,40–0,88; р=0,009) и общей смертности (ОР – 0,76; 95% ДИ 0,62–0,93; р=0,007).
Всего было включено 3845 пациентов: 1933 – в группу активной терапии, 1912 – в группу плацебо. Средний возраст участников составил 83,6 года (от 80 до 105 лет), в том числе в возрасте от 80 до 84 лет – 73,0%, от 85 до 89 лет – 22,4%, 90 лет и старше – 4,6%. Третья часть пациентов ранее не получала антигипертензивных средств, хотя более 90% из них имели анамнез АГ. Другая сердечно-сосудистая патология отмечена у 11,8% больных, сахарный диабет – у 6,9% пациентов. Медиана наблюдения составила 1,8 года. За это время систолическое АД снизилось с исходного 173,0 мм рт. ст. (в обеих группах) на 29,5±15,4 в группе терапии против 14,5±18,5 в группе плацебо, диастолическое АД с 90,8 мм рт. ст. (в обеих группах) на 12,9±9,5 и 6,8±10,5 мм рт. ст. соответственно. Таким образом, через 2 года АД было ниже в группе активной терапии на 15,0/6,1 мм рт. ст. Целевой уровень АД был достигнут у 48,0% больных группы терапии против 19,9% группы контроля (р<0,001). Монотерапию индапамидом получали 25,8% пациентов, индапамид + периндоприл 2 мг – 23,9%, индапамид + периндоприл 4 мг – 49,5%. В контрольной группе соответствующие плацебо получали 14,2%, 13,4% и 71,8% больных.
В группе активной терапии зарегистрирован 51 инсульт против 69 инсультов в группе плацебо, что при анализе по намеченному лечению выразилось в 30% редукции риска первичной конечной точки (95% ДИ от -1 до 51; р=0,06) или предотвращении одного события на пролеченных в течение 2 лет 94 больных. Среди вторичных конечных точек в группе антигипертензивной терапии выявлено 21% снижение общей смертности (р=0,02), 39% снижение частоты фатального инсульта (р=0,05), 23% снижение риска сердечно-сосудистой смертности (р=0,06), 64% снижение частоты СН (р<0,001) и 34% снижение частоты любых сердечно-сосудистых событий (р<0,001).
При анализе по протоколу частота инсульта была снижена на 34% (р=0,03), СН – на 72% (р<0,001), сердечно-сосудистой смертности – на 27% (р=0,03), общей смертности – на 28% (р=0,001) и смерти от инсульта – на 45% (р=0,02).
Между группами не отмечено достоверных различий в отношении уровня калия, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы. Общее число серьезных побочных явлений было выше в группе плацебо (448 против 358; р=0,001), но только 5 из них в контрольной группе и 2 в группе активного лечения были определены локальными исследователями как возможно связанные с препаратами изучения.
Выводы.
В испытании HYVET показано, что у пациентов 80 лет и старше антигипертензивная терапия, основанная на индапамиде модифицированного высвобождения с добавлением при необходимости периндоприла с целью достижения уровня АД ≤150/80 мм рт. ст., приводит к снижению смертности от инсульта, общей смертности и частоты развития СН.
Неожиданная редукция общей смертности в группе активной терапии, по мнению авторов, может быть обусловлена снижением риска фатальных инсультов, доля которых в испытании была выше, чем в предшествующих исследованиях, проведенных среди пациентов более молодого возраста.
Источник.
Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med. May 1, 2008;358:1887-98