Тиазолидиндионы, агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма (PPAR-g), широко используются в качестве сахароснижающих средств у больных сахарным диабетом типа 2. Розиглитазон (Avandia, GlaxoSmithKline) был одобрен к применению в 1999 г. на основании испытаний, показавших его способность снижать уровень гликемии и гликированного гемоглобина. Однако эти исследования не обладали достаточной мощностью, чтобы продемонстрировать эффективность препарата в отношении сосудистых осложнений диабета, в том числе его влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. S.E.Nissen и K.Wolski (Клиника Кливленда, США) выполнили мета-анализ до- и послемаркетинговых испытаний розиглитазона, а также 2 крупных рандомизированных проспективных исследований (DREAM* и ADOPT) с целью установления его влияния на риск инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от сердечно-сосудистой причины.
Методы и ход исследования.
В результате поиска опубликованных литературных источников, данных базы веб-сайта Управления по пищевым продуктам и лекарствам США (FDA) и регистра клинических испытаний производителя препарата авторы отобрали 42 испытания. Критериями для включения в мета-анализ были: продолжительность исследования более 24 недель, использование контрольной группы больных, не получавших розиглитазон, публикацию данных о случаях ИМ и сердечно-сосудистой смертности.
Поскольку авторам были доступны только сводные данные публикаций, а не время до наступления события, оба клинических исхода могли развиться у одного пациента. Поэтому случаи ИМ и смерти от сердечно-сосудистой причины анализировались раздельно. С учетом малого числа исходов во многих испытаниях отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) были рассчитаны методом Пето (Peto).
Результаты.
Всего в отобранные испытания вошли 15 560 пациентов рандомизированных в группу розиглитазона и 12 283 больных из группы сравнения (плацебо или другого противодиабетического лечения). Средний возраст популяции составил 56,1 года в группе розиглитазона и 56,9 года в контроле. Чуть больше половины участников были мужского пола. Диабет был компенсирован относительно плохо: уровень гликогемоглобина составил 8,2% в обеих группах.
Во всех испытаниях зарегистрировано 86 случаев ИМ в группе розиглитазона против 72 в контроле (ОШ 1,43; 95% ДИ 1,03–1,98; р=0,03) и соответственно 39 против 22 смертей от сердечно-сосудистых причин (ОШ 1,64; 95% ДИ 0,98–2,74; р=0,06). При этом ОШ развития ИМ в небольших и краткосрочных испытаниях при приеме розиглитазона составило 1,45 (р=0,15), в длительных испытаниях DREAM и ADOPT – соответственно 1,65 (р=0,22) и 1,33 (р=0,27). Риск смерти от сердечно-сосудистой причины в небольших испытаниях был выше в группе розиглитазона (ОШ 2,40; р=0,02) и недостоверен в крупных испытаниях (в DREAM ОШ – 1,20; р=0,67; в ADOPT ОШ – 0,80; р=0,78).
При анализе в зависимости от препарата сравнения (плацебо, метформин, производные сульфонилмочевины, инсулин) ОШ развития ИМ и сердечно-сосудистой смерти в группе розиглитазона всегда превышало 1,0, хотя и не достигало статистической достоверности.
Незапланированный анализ общей смертности не показал значимых межгрупповых различий (ОШ 1,18; 95% ДИ 0,89–1,55; р=0,24).
Выводы.
В мета-анализе доступных испытаний противодиабетическая терапия розиглитазоном была связана с достоверным увеличением риска развития ИМ и риском смерти от сердечно-сосудистой причины пограничной достоверности. При этом замечают исследователи, сходное увеличение ОШ в группе розиглитазона в сравнении с плацебо и другими сахароснижающими средствами наводит на мысль о том, что полученные результаты не связаны с протективным эффектом какого-либо препарата сравнения.
Тем не менее, замечают авторы публикации, их анализ не был основан на индивидуальных данных участников испытаний. Ученые призывают производителя и FDA открыть доступ к первоисточникам для внешнего академического центра для проведения более точной оценки риска применения розиглитазона. До тех пор пациенты и врачи должны учитывать потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений при лечении диабета типа 2 этим препаратом, заключают авторы мета-анализа.
Источник.
Nissen S.E., Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med 2007;356.