Несмотря на немногочисленные и противоречивые данные об эффективности аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости у больных сахарным диабетом (СД), его использование с этой целью признается целесообразным во многих национальных рекомендациях. Теоретическим обоснованием применения аспирина является наличие при СД различных расстройств гемостаза, нарушений фибринолитической системы и функции тромбоцитов. Кроме того, связь между агрегацией тромбоцитов и оксидативным стрессом не исключает профилактической пользы антиоксидантов, признанных неэффективными в других ситуациях*. В этой связи шотландские ученые провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание POPADAD (Prevention Of Progression of Arterial Disease And
Diabetes) для оценки эффективности и безопасности аспирина и антиоксидантов у больных СД с бессимптомным заболеванием периферических артерий (ЗПА) в профилактике основных сердечно-сосудистых заболеваний.
Методы и ход исследования.
Испытание соответствовало 2×2 факториальному дизайну, согласно которому было 4 группы рандомизации: таблетка аспирина или таблетка плацебо плюс капсула антиоксидантов или капсула плацебо. Аспирин назначался в суточной дозе 100 мг. Капсула антиоксидантов включала α-токоферол 200 мг, аскорбиновую кислоту 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 25 мг, цинка сульфат 10 мг, никотинамид 10 мг, лецитин 9,4 мг, натрия селенит 0,8 мг.
Критериями включения в исследования были: пациенты СД 1 или 2 типа в возрасте 40 лет и старше при наличии бессимптомного ЗПА, определенного как лодышечно-плечевой индекс артериального давления ≤0,99. Исключались лица с симптомами установленной сердечно-сосудистой патологии, регулярно принимавшие аспирин или антиоксиданты, язвенной болезнью, склонностью к кровотечениям, непереносимостью аспирина, тяжелыми сопутствующими заболеваниями и недостаточной для наблюдения предполагаемой продолжительностью жизни, психическими заболеваниями.
Первичными конечными точками исследования были комбинации: 1) смерть от коронарной болезни сердца (КБС) или инсульта, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, ампутация нижней конечности выше лодыжки из-за критической ишемии; 2) смерть от КБС или инсульта. Основные вторичные конечные точки: общая смертность, нефатальный ИМ, другие сосудистые события (инсульт, транзиторная ишемическая атака, оперативное вмешательство на коронарных или периферических артериях, стенокардия, перемежающаяся хромота, критическая ишемия конечности).
Результаты.
С ноября 1997 г. по июль 2001 г. было рандомизировано 1276 пациентов: 320 в группу аспирина плюс антиоксиданты, 318 – в группу аспирина плюс плацебо, 320 – в группу плацебо плюс антиоксиданты, 320 – в группу плацебо плюс плацебо.
Клинико-демографические характеристики пациентов в группах были сопоставимы. Средний возраст популяции составил 60 лет; женщины – около 56%; анамнез СД – около 6 лет; больные, получавшие инсулин – около 30%. Продолжительность наблюдения варьировала от 4,5 лет до 8,6 года (в среднем 6,7 года).
Взаимодействие между эффектом аспирина и антиоксидантов на первичные конечные точки было статистически не значимо (р=0,88 и р=0,95), также как и на большинство вторичных конечных точек. Поэтому анализ был выполнен в 2 группах: аспирин против контроля (без аспирина), антиоксиданты против контроля (без антиоксидантов).
В группе аспирина отмечено 116 событий по первой первичной конечной точке против 117 событий в контроле (18,2% против 18,3% соответственно; отношение рисков [ОР] – 0,98; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,76–1,26; р=0,86). В отношении второй первичной конечной точки различий между группами также не выявлено (6,7% против 5,5%; ОР – 1,23; 95% ДИ 0,79–1,93; р=0,36). Более того, частота всех предусмотренных анализом вторичных событий между группами также не различалась.
При анализе эффективности антиоксидантов у больных, их получавших, отмечено 117 первичных событий в сравнении со 116 исходами в контроле (18,3% против 18,2%; ОР – 1,03; 95% ДИ 0,79–1,33; р=0,85), а также 42 смерти от КБС и инсульта против 36 таких событий в контроле (6,6% против 5,7%; ОР – 1,21; 95% ДИ 0,78–1,89; р=0,40). При анализе вторичных конечных точек несколько неожиданным было увеличение общей смертности в группе антиоксидантов в сравнении с плацебо (18,0% против 12,6% соответственно; ОР – 1,49; 95% ДИ 1,12–1,99; р=0,006). Однако поскольку в контрольной группе смертность была ниже, чем в общей шотландской популяции, соответствующей по полу и возрасту, обнаруженный эффект мог быть случайным.
Запланированный анализ в подгруппе пациентов с лодыжечно-плечевым индексом ≤0,90, т.е. с исходно более тяжелым ЗПА, также не выявил какой-либо профилактической эффективности аспирина или антиоксидантов.
Переносимость вмешательств была в целом сопоставима с плацебо. Основные побочные реакции (частота рака, желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, аритмия, аллергия) в группах аспирина и контроля не различались. В группах антиоксидантов несколько чаще, чем в контроле, отмечались только желудочно-кишечные расстройства (15,4% против 10,8%; р=0,015).
Выводы.
В испытании POPADAD не было получено доказательств пользы длительного применения аспирина и антиоксидантов в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов СД с бессимптомным ЗПА. Тем не менее, аспирин остается важной составляющей вторичной сердечно-сосудистой профилактики у больных СД, доказательная база которой весьма убедительна, заключают исследователи.
Источник.
Belch J., MacCuish A., Campbell I. et al.  The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and  antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ. October 16, 2008;337:a1840.