В развитых странах диабетическая нефропатия (ДН) остается ведущей причиной развития конечной стадии заболевания почек. Поэтому актуальным является развитие стратегий, направленных на профилактику поражения почек у больных сахарным диабетом (СД) или, по крайней мере, на замедление прогрессирования ДН. В испытании Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID) оценивалась потенциальная ренопротективная способность прямого ингибитора ренина алискирена* у больных СД 2 типа с артериальной гипертензией (АГ) и ДН, которые уже получали максимально рекомендованную дозу лозартана и оптимальную антигипертензивную терапию.
Методы и ход исследования.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание AVOID
проводилось в 150 центрах 15 стран, в том числе России. Включались больные СД в возрасте от 18 до 85 лет, имеющие АГ и ДН. ДН определялась как отношение альбумина к креатинину в утренней порции мочи (альбумин-креатининовый коэффициент; АКК) > 300 мг/г или >200 мг/г у больных, уже получающих целевую блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Критерии исключения: АКК >3500 мг/г, рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела, хроническая инфекция мочевыводящих путей, уровень калия сыворотки крови >5,1 ммоль/л, тяжелая АГ, основные сердечно-сосудистые заболевания за предшествующие 6 месяцев.
Потенциальные участники (n=805) включались в 3-месячный открытый вводный период, во время которого все блокаторы РААС, кроме бета-блокаторов, отменялись, и назначалась максимально рекомендованная ренопротективная доза лозартана 100 мг в сутки плюс дополнительная (если требовалась) антигипертензивная терапия до достижения оптимального артериального давления (АД) <130/80 мм рт. ст. Оставшиеся после вводного периода 599 пациентов были рандомизированы в группу алискирена и плацебо. В группе алискирена препарат назначался в дозе 150 мг один раз в сутки в течение 3 месяцев с последующим увеличением до 300 мг один раз в сутки еще на 3 месяца. Во время испытания больные получали их обычную терапию СД и любые антигипертензивные средства, кроме ингибиторов РААС. Диетических ограничений соли и белка не требовалось.
Первичной конечной точкой был процент редукции АКК через 24 недели, т.е. к концу испытания, в группе алискирена по сравнению с контролем.
Результаты.
Исходные демографические, клинические и биохимические характеристики в группах были сопоставимы. Средний возраст участников составил около 60 лет, примерно 70% были мужчины, средняя длительность СД – около 14 лет. Одинаковое число пациентов получали сахароснижающие, липидснижающие препараты и аспирин. За время наблюдения средний уровень гликозилированного гемоглобина в группе алискирена оставался стабильным (8,0%) и несколько увеличился в группе плацебо (8,1%). Дополнительными антигипертензивными средствами чаще выступали антагонисты кальция (более 50%), бета-блокаторы (около 40%), тиазидовые диуретики (около 33%), петлевые диуретики (около 30%), альфа-блокаторы (около 15%). Среднее АД за время испытания в группе алискирена было незначительно ниже – на 2/1 мм рт. ст. (р=0,07 для систолического; р=0,08 для диастолического АД).
К концу испытания АКК в группе алискирена оказался на 20% ниже, чем в группе плацебо (95% доверительный интервал [ДИ] 9–30; р<0,001). После поправки на изменение АД в ходе исследования редукция АКК в группе алискирена оставалась достоверно на 18% ниже, чем в контроле (95% ДИ 7–28; р=0,002). При этом снижение АКК >50% по альбуминурии в сравнении с исходной отмечено у 24,7% пациентов группы алискирена против 12,5% больных контрольной группы (р<0,001). Редукция АКК (в ночной моче) зарегистрирована уже через 12 недель испытания (на дозе алискирена 150 мг в сутки) – на 11% в сравнении с плацебо (р=0,02), которая сохранялась и через 24 недели (разница с плацебо – 18%; р=0,009 или 17% после поправки на динамику АД; р=0,02).
Среднее снижение СКФ за время испытания составило 2,4 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 1,1–3,7) в группе алискирена против 3,8 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 2,5–5,1) в группе плацебо (р=0,07).
Не отмечено существенных межгрупповых различий по частоте всех побочных реакций (66,8% в группе алискирена против 67,1% в контроле) и по числу серьезных побочных событий (9,0% против 9,7% соответственно). Всего у 14 пациентов (4,7%) в группе алискирена зафиксировано, по крайней мере, одно значение калиемии ≥ 6,0 ммоль/л в сравнении с 5 пациентами (1,7%) в контроле (р=0,06). Однако следует отметить, что у 9 из 14 больных, получавших алискирен, исходный уровень калия сыворотки крови был ≥ 5,1 ммоль/л (т.е. соответствовал критерию исключения из испытания).
Выводы.
В испытании AVOID показано, что терапия прямым ингибитором ренина алискиреном в дозе 300 мг в сутки вызывает снижение альбуминурии у больных СД 2 типа с АГ и протеинурией, которые уже получают максимальную рекомендованную ренопротективную дозу лозартана и оптимальную антигипертензивную терапию.  При этом выраженная редукция альбуминурии (>50%) отмечалась в 2 раза чаще при лечении алискиреном, чем в группе плацебо, а эффективность ингибитора ренина не зависела от уровня системного АД. Более того, терапия алискиреном в сравнении с контролем сопровождалась трендом к замедлению снижения функции почек, оцененной по СКФ.
Источник.
Parving H.-H., Persson F., Lewis J.B. et al. Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. June 5, 2008;358:2433-46.