Установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) оказывают антипротеинурический эффект. В недавнем мета-анализе небольших и относительно краткосрочных испытаний показано, что комбинация ИАПФ и БРА в большей степени, чем монотерапия, снижает уровень протеинурии [1]. С другой стороны, комбинированная терапия может вызывать более частые, чем монотерапия ИАПФ или БРА, побочные реакции, например, острую почечную недостаточность (ОПН) и гиперкалиемию [2]. Исследователи, проводившие крупнейшее на сегодняшний день испытание полных доз ИАПФ, БРА и их комбинации у пациентов высокого сосудистого риска – ONTARGET *(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), выполнили запланированный анализ долгосрочных почечных исходов.
Методы и ход исследования.
В испытание включались пациенты в возрасте 55 лет и старше с установленными атеросклеротическими заболеваниями или сахарным диабетом с поражением внутренних органов. Исключались больные со стенозом главных почечных артерий, уровнем креатинина > 265 мкмоль/л, неконтролируемой артериальной гипертензией (>160/100 мм рт. ст).
26019 участников были отобраны для вводного 3–4 недельного периода, во время которого они простым слепым способом принимали телмисартан (Т) в дозе 80 мг сутки, рамиприл (Р) в дозе 10 мг в сутки или их комбинацию (Т+Р) в дозах 40 и 5 мг в сутки соответственно. После исключения лиц с плохой приверженностью к терапии, отказавшихся от исследования, с гипотензией, гиперкалиемией и повышением креатинина, умерших и выбывших по другим причинам, 25620 пациентов были рандомизированы на двойной слепой прием Т (80 мг в сутки; n=8542), Р (10 мг в сутки; n=8576) и Т+Р (80 и 10 мг в сутки соответственно; n=8502).
Клинические исходы прослеживались через 6 недель от рандомизации и далее каждые 6 месяцев до окончания исследования, которое в среднем продолжалось 56 месяцев. Креатинин сыворотки крови измерялся исходно, через 6 недель, 2 года и в конце исследования. Отношение альбумин мочи/креатинин исследовалось исходно, через 2 года и при предпоследнем визите. Значения между 3,4 и 33,9 мг/ммоль расценивались как микроальбуминурия, ≥ 33,9 мг/ммоль – как макроальбуминурия.
Первичным конечным исходом данного анализа была комбинация назначения диализа (острого или хронического), трансплантации почки, удвоения уровня креатинина и смерти. Вторичными исходами служила комбинация начала любого диализа и удвоения креатинина, а также изменение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитие альбуминурии (вновь выявленных микро- или макроальбуминурии).
Результаты.
Исходно уровень креатинина составил 93,7±22,8 мкмоль/л, СКФ – 73,6±19,6 мл/мин/1,73 м2. СКФ менее 60 /мин/1,73 м2 отмечена у 6157 пациентов, в том числе менее 30 /мин/1,73 м2 – у 263 больных.
Частота первичного комбинированного конечного исхода в группах Т и Р была сопоставимой: 13,4% против 13,5% соответственно (отношение рисков [ОР] – 1,00; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,92–1,09; р=0,968); но выше в группе Т+Р – 14,5% (ОР – 1,09; 95% ДИ – 1,01–1,18; р=0,037 против Р). Частота диализа и удвоения креатинина (вторичная точка) также была одинакова в группах монотерапии БРА и ИАПФ (2,21% против 2,03% соответственно; ОР – 1,09; 95% ДИ – 0,89–1,34) и выше в группе комбинированной терапии (2,49%; ОР – 1,24; 95% ДИ – 1,01–1,51; р=0,038 против Р). Отмечено 162 случая начала диализа, в том числе 61 по поводу ОПН. Если частота хронического диализа между группами не различалась, то случаев острого диализа было больше в группе Т+Р (ОР – 2,19; 95% ДИ – 1,13–4,22; р=0,02 против Р).
Во всех подгруппах участников Т и Р оказали сходный эффект на первичные почечные исходы. Комбинированная терапия не продемонстрировала четкого превосходства даже у пациентов наибольшего риска: у больных с явной диабетической нефропатией, при артериальной гипертензии и диабете, при СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Однако при комбинации ИАПФ+БРА был отмечен тренд к худшим исходам у пациентов с низким почечным риском, например у лиц без гипертензии или диабета. Кроме того, больше участников группы Т+Р прекратили терапию из-за симптомов артериальной гипотензии (406 против 229 в группе Т и 149 в группе Р). Также при комбинированной терапии чаще отмечались нарушения функции почек: 13,5% против 10,6% при приеме Т и 10,2% при приеме Р (ОР – 1,33; р<0,0001 против Р); в том числе как причина отмены терапии: 1,1% против 0,8% в группе Т и 0,7% в группе Р (ОР – 1,58; р<0,005 против Р). Снижение СКФ за время испытания было сопоставимым в группах Т и Р (-4,12 мл/мин/1,73 м2 против -2,82 мл/мин/1,73 м2), но было более выраженным в группе Т+Р (-6,1 мл/мин/1,73 м2; р<0,0001).
При анализе суррогатных вторичных конечных точек выявлено, что частота развития микро- и/или макроальбуминурии была сопоставимой в группах Т и Р (11,1% и 11,7%; ОР – 0,94; р=0,119), но оказалась ниже в группе Т+Р (10,4%; ОР – 0,88; р=0,003 против Р). Среди участников с исходной микроальбуминурией прогрессирование в макроальбуминурию было реже при комбинированной терапии (1,61%) и приеме Т (1,77%), чем в группе Р (2,12%; ОР – 0,83; р=0,114 для сравнения Т против Р; р=0,019 для сравнения Т+Р против Р).
Выводы.
У пациентов высокого сосудистого риска БРА Т оказал сопоставимый с ИАПФ Р ренопротективный эффект. Хотя комбинированная терапия Т+Р уменьшала частоту развития альбуминурии в большей степени, чем монотерапия Т или Р, ее влияние в отношении основных почечных исходов оказалось менее благоприятным. Более того, не получено доказательств большей эффективности комбинированной терапии в какой-либо подгруппе участников испытания.
Источники.
Mann J.F.E., Schmieder R.E., McQueen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study):a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. August 16, 2008; 372: 547–53