В настоящее время ингаляционные М-холиноблокаторы (ИХБ), особенно тиотропиума бромид, широко используются при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) для снижения риска обострения заболевания, улучшения функции легких и качества жизни [1–5]. Хотя в объединенном анализе небольших и краткосрочных исследований терапевтический профиль тиотропиума был признан безопасным [6], риск сердечно-сосудистых осложнений при применении ИХБ, особенно длительном, остается не изученным. В этой связи S.Singh et al. выполнили мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) для выяснения риска сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у больных ХОБЛ при использовании ипратропиума и тиотропиума в сравнении с контролем.
Методы и ход исследования.
Систематический поиск РКИ, опубликованных на английском языке до 19 марта 2008 г., был проведен в базах данных MEDLINE, Кокрановской базе систематических обзоров, на веб-сайтах FDA и европейских надзорных органов, регистрах РКИ производителей ИХБ. В мета-анализ включались исследования, соответствующие следующим критериям: 1) проводившие рандомизацию в группу ИХБ с наблюдением не менее 30 суток; 2) включавшие пациентов ХОБЛ любой степени тяжести; 3) сравнивавшие ИХБ с контролем (плацебо или другой активной терапией); 4) сообщившие о частоте основных сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, смерть от сердечно-сосудистой причины). РКИ, включавшие больных бронхиальной астмой, из анализа исключались.
Первичной конечной точкой мета-анализа была комбинация  нефатального ИМ, нефатального инсульта (в т.ч. транзиторной ишемической атаки), сердечно-сосудистой смерти (включая внезапную смерть). Вторичной конечной точкой определялась смерть от любой причины.
Статистическая гетерогенность между исследованиями оценивалась по критерию I2 statistic. Его величина ≥50% демонстрировала высокий уровень гетерогенности данных.
Результаты.
В результате поиска выявлено 17 РКИ, включивших 14 783 пациента ХОБЛ. В группы ИХБ было рандомизировано 7472 пациента, в группы контроля – 7311 больных. В 12 РКИ изучался тиотропиум, в 5 – ипратропиум. В 9 РКИ ИХБ сравнивались с плацебо, в остальных – с сальметеролом, комбинацией сальметерола с флутиказоном, албутеролом. 5 РКИ имели срок наблюдения от 48 недель до 5 лет, 12 РКИ – от 6 до 26 недель. В большинстве исследований включались пациенты с объемом форсированного выдоха за 1 с <50% от должного, в одном РКИ –  <75% от должного. Все исследования имели двойной слепой дизайн. Адекватное маскирование испытания отмечено в 4 РКИ и неопределенное – в 13 РКИ. Частота выбывания из исследования варьировала от 6,1% до 42%, потеря участников из наблюдения – от 0% до 3,4%.
Применение ИХБ сопровождалось статистически значимым повышением риска основных сердечно-сосудистых событий (первичной конечной точки): 1,8% против 1,2% в контроле (относительный риск [ОР] – 1,58; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,21–2,06; р<0,001) без гетерогенности данных между РКИ (I2=0%). В том числе авторы отметили увеличение риска ИМ (по данным 11 РКИ (n=10 598) – 1,8% против 0,8% в контроле; ОР – 1,53; 95% ДИ 1,05–2,23; р=0,03; I2=0%) и смерти от сердечно-сосудистой причины (по данным 12 РКИ (n=12 376) – 0,9% против 0,5% в контроле; ОР – 1,80; 95% ДИ 1,17–2,77; р=0,008; I2=0%). Напротив, по данным 7 РКИ (n=9251), терапия ИХБ не приводила к достоверному увеличению риска инсульта (0,5% против 0,4% в контроле; ОР – 1,46; 95% ДИ 0,81–2,62; р=0,20; I2=0%) и общей смертности (2,0% против 1,6% в контроле; ОР – 1,26; 95% ДИ 0,99–1,61; р=0,06; I2=2%).
При анализе только 5 РКИ (n=7267) с длительным (>6 месяцев) периодом наблюдения повышенный сердечно-сосудистый риск в группах ИХБ сохранялся: 2,9% против 1,8% в контроле; ОР – 1,73; 95% ДИ 1,27–2,36 (р<0,001; I2=0%).  Напротив, в 12 РКИ (n=7516) с коротким периодом наблюдения терапия ИХБ не приводила к увеличению риска сердечно-сосудистых событий: 0,6% против 0,6% в контроле (ОР – 1,16; 95% ДИ 0,67–2,01; р=0,60; I2=0%). Частота первичной конечной точки также была выше, чем в контроле, в исследованиях тиотропиума (ОР – 2,12; 95% ДИ 1,22–3,67; р=0,008) и ипратропиума (ОР – 1,57; 95% ДИ 1,08–2,28; р=0,02).
При включении в мета-анализ 12 РКИ, сообщивших о частоте отдельных компонентов первичной конечной точки, частота сердечно-сосудистых событий оставалась выше в группах ИХБ (ОР – 1,63; 95% ДИ 1,22–2,16; р<0,001), также как и после исключения наиболее крупного и длительного исследования (ОР – 1,58; 95% ДИ 1,08–2,33; р=0,02; I2=0%).
Рассчитанный вред (number needed to harm; NNH) при лечении ИХБ составил 174 пациента в год для развития одного дополнительного (в сравнении с контролем) случая ИМ и 40 пациентов для развития смерти от сердечно-сосудистой причины.
Выводы.
По данным мета-анализа РКИ, применение ИХБ более 30 суток у пациентов ХОБЛ сопровождается достоверным 58% увеличением риска основных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смертности, ИМ и инсульта), особенно в исследованиях с длительным периодом наблюдения. Однако для  более адекватной оценки профиля сердечно-сосудистой безопасности ИХБ требуется проспективное достаточно мощное и продолжительное испытание. Возможно,  что проводящееся сейчас исследование UPLIFT, оценивающее влияние тиотропиума на функцию легких и общую смертность пациентов с ХОБЛ, внесет определенную ясность в данный вопрос. До тех пор, лечащие врачи должны тщательно мониторировать своих пациентов, длительно принимающих ИХБ, а при новом назначении препаратов этой группы сопоставлять их симптоматическую эффективность с потенциальным долгосрочным сердечно-сосудистым риском.
Источник.
Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. Inhaled Anticholinergics and Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. September 24,2008;300(12):1439-1450