Несмотря на широкое использование пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) для терапии сахарного диабета (СД) 2 типа, остается не ясным, как различные представители этой группы  влияют на долгосрочный риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий и общей смертности. Для ответа на этот вопрос американские ученые выполнили систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) ПСП: производных сульфонилмочевины 2-й генерации (СМ), бигуанидов, тиазолидиндионов и меглитинидов (meglitinides). Авторы предположили, что исходя из сопоставимого влияния на уровень гликогемоглобина (HbA1c) новые ПСП (тиазолидиндионы и меглитиниды) будут оказывать такой же эффект на сердечно-сосудистые исходы как более старые средства (метформин и производные СМ).
Методы и ход исследования.
Поиск РКИ был выполнен в MEDLINE, EMBASE и Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний. Включались РКИ, проведенные у взрослых больных СД 2 типа и опубликованные до января 2006 г. Исключались исследования, оценивавшие комбинации трех и более ПСП, использовавшие производные СМ первой генерации и ингибиторы α-глюкозидазы, не доложившие о частоте общей смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости (прежде всего, инфаркта миокарда и инсульта) и смертности, с периодом наблюдения менее 3 месяцев и с количеством участников менее 40.
Мета-анализ был выполнен для сравнений между группами, изученными, по крайней мере, в 4 относительно однородных РКИ. Сравнивались следующие вмешательства: метформин против любого ПСП или плацебо/диеты; метформин против производного СМ, комбинированного с метформином; производное СМ против любой другой терапии; производное СМ против производного СМ в комбинации с метформином; розиглитазон против любой терапии; розиглитазон плюс метформин против метформина; пиоглитазон против любой терапии; меглитиниды против любой терапии. Результаты представлены в виде отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ).
Результаты.
Отобрано 40 РКИ, большинство из которых было проведено в США или Великобритании. Средний возраст участников варьировал от 52 до 69 лет, исходный уровень HbA1c – от 6,2% (в крупном и самом продолжительном испытании UKPDS) до 10,2% в 2 небольших РКИ. В 27 исследованиях длительность наблюдения была менее 1 года. 28 РКИ были проведены при поддержке фармакологических компаний. В большинстве исследований сердечно-сосудистые исходы были доложены как побочные события, т.е. не были первичными или вторичными конечными точками, за исключением PROactive Study (2005) и UKPDS (1998).
Наиболее надежным оказался анализ сравнений метформина с другим ПСП или плацебо/диетой. По данным 9 РКИ (n=13 046) в группе метформина отмечен тренд к меньшей общей смертности (ОШ – 0,81; 95% ДИ 0,60–1,08); по данным 7 РКИ (n=11 986) – также недостоверно меньшая сердечно-сосудистая заболеваемость (ОШ – 0,85; 95% ДИ 0,69–1,05). Но по результатам 6 РКИ (n=11 385) терапия метформином сопровождалась достоверно меньшей сердечно-сосудистой смертностью (ОШ – 0,74; 95% ДИ 0,62–0,89).
Авторам не удалось обнаружить других статистически значимых ассоциаций для других ПСП в отношении изучаемых событий. Поскольку испытание UKPDS оказало наибольшее влияние на анализ эффективности производных СМ (ОШ сердечно-сосудистой заболеваемости – 0,89; 95% ДИ 0,71–1,11), ученые провели анализ с исключением данных этого РКИ. Тем не менее, результаты остались недостоверными, а ДИ стал значительно шире (ОШ – 0,72; 95% ДИ 0,41–1,28), демонстрируя существенное расхождение результатов остальных исследований. Такой же анализ был выполнен с учетом испытания PROactive Study, внесшего наибольший вклад в анализ эффективности пиоглитазона (ОШ сердечно-сосудистой заболеваемости – 0,88; 95% ДИ 0,78–1,00). Исключение этого РКИ не изменило достоверности объединенных данных, напротив, сделало их более неопределенными (ОШ – 0,86; 95% ДИ 0,57–1,31).
Единственным ПСП, терапия которым сопровождалась повышенным сердечно-сосудистым риском (ОШ > 1,0), оказался розиглитазон. Тем не менее, ни одно из рассчитанных ОШ не оказалось статистически значимым: ОШ сердечно-сосудистой заболеваемости – 1,68 (95% ДИ 0,92–3,06); ОШ сердечно-сосудистой смертности – 1,03 (95% ДИ 0,30–3,53); ОШ общей смертности – 1,21 (95% ДИ 0,39–3,77) – возможно из-за небольшой мощности и небольшого числа проведенных исследований.
Выводы.
Согласно результатам данного мета-анализа можно предположить, что в сравнении с другими ПСП метформин оказывает умеренный дополнительный кардиопротективный эффект. Напротив, использование розиглитазона, возможно, сопровождается повышенным сердечно-сосудистым риском, который, однако, не достиг статистической значимости.
Для того чтобы дать определенное заключение о клинической эффективности и риске ПСП, необходимо проведение крупных и долгосрочных клинических исследований с запланированными твердыми конечными точками сердечно-сосудистых событий, заключают авторы публикации.
Источник.
Selvin E., Bolen S., Yeh H.-C. et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med. October 27,2008;168(19):2070-2080