У больных артериальной легочной гипертензией (ЛГ) антагонист рецепторов эндотелина А и В бозентан (bosentan) уже продемонстрировал свою эффективность в отношении замедления клинического ухудшения, улучшения физической работоспособности и показателей гемодинамики. Однако большинство изученных пациентов находились в выраженной стадии заболевания, соответствующих III–IV функциональным классам (ФК) по классификации ВОЗ. В исследовании EARLY (endothelin antagonist trial in mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension) проверялась эффективность бозентана у пациентов с легкой симптомной ЛГ II ФК по ВОЗ.
Методы и ход исследования.
Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание EARLY проводилось в 52 центрах 21 страны. Включались больные в возрасте старше 12 лет с диагнозом идиопатической ЛГ, семейной ЛГ, ЛГ, связанной с ВИЧ инфекцией, приемом анорексигенных препаратов, дефектом межпредсердной перегородки (< 2 см в диаметре) или межжелудочковой перегородки (< 1 см в диаметре), открытым артериальным протоком, заболеваниями соединительной ткани или аутоиммунной патологией. Кроме II ФК по ВОЗ, критериями вхождения были: дистанция 6-минутной ходьбы менее 80% от должной или менее 500 м в сочетании с индексом одышки по Боргу (Borg dyspnoea index) 2 балла и более и легочным сосудистым сопротивлением ≥ 320 дин/с/см5.
Во время исследования прием всех препаратов, одобренных для лечения ЛГ, включая простаноиды и другие антагонисты рецепторов эндотелина, запрещался. Поскольку ингибитор фосфодиэстеразы-V силденафил* был одобрен к применению при ЛГ во время хода испытания, в протокол была внесена поправка, разрешающая его использование. Также дозволялся прием антикоагулянтов и антагонистов кальция, если они принимались не менее 1 месяца до испытания, и дозы в течение испытания оставались стабильными.
Пациенты были рандомизированы в группу бозентана (начальная доза – 62,5 мг внутрь дважды в сутки в течение 4 недель с титрованием до 125 мг дважды в сутки у больных с массой тела ≥40 кг) и в группу плацебо. Длительность испытания составила 6 месяцев. Первичными конечными точками исследования были: 1) легочное сосудистое сопротивление через 6 месяцев терапии (выраженное в процентах к исходному); 2) изменение дистанции 6-минутной ходьбы через 6 месяцев испытания. Легочное сосудистое сопротивление рассчитывалось по формуле: (среднее давление в легочной артерии – давление заклинивания в легочной артерии) × 80 / сердечный выброс. Вторичные конечные точки: время до клинического ухудшения; динамика ФК по ВОЗ, индекса одышки Борга, общего легочного сопротивления, среднего давления в легочной артерии, сердечного индекса, насыщения кислорода в венозной крови.
Результаты.
Всего рандомизировано 185 пациентов: 93 – в группу бозентана, 92 – в группу плацебо. Средний возраст участников составил около 45 лет. Идиопатическая ЛГ отмечена у примерно 60% больных, врожденные пороки сердца – у 17%, заболевания соединительной ткани – у 17%. Силденафил получали примерно 15% человек в каждой группе. 22 пациента прекратили прием препаратов изучения. Через 20 недель испытания 90% больных принимали бозентан. через 24 недели – 86%.
Анализ первой первичной конечной точки выполнен у 168 участников (80 в группе бозентана и 88 в группе контроля). За 6 месяцев исследования легочное сосудистое сопротивление при терапии бозентаном составило 83,2% от исходного уровня против 107,5% в группе плацебо (разница -22,6%; 95% доверительный интервал [ДИ] от -33,5 до -10,0; р<0,0001 в пользу бозентана). Подобная тенденция отмечена в подгруппах больных, принимавших и не принимавших силденафил (соответственно: -20,4%; 95% ДИ -43,9–13,0; р=0,0478; -23,1%; 95% ДИ -35,1–-8,9; р<0,0001).
Динамика дистанции 6-минутной ходьбы оценена у 177 пациентов. Средняя дистанция в группе бозентана увеличилась на 11,2 м (95% ДИ от -4,6 до 27,0) и снизилась на 7,9 м в контрольной группе (95% ДИ -24,3–8,5). Тем не менее различия между группами не достигли статистической значимости (разница – 19,1; 95% ДИ -3,6–41,8; р=0,758), также как среди принимавших силденафил (р=0,8551) и не принимавших его (р=0,0795). Сходная динамика первичных конечных точек прослежена у больных первичной ЛГ и другими причинами ЛГ, хотя исследование не имело достаточной мощности для оценки подгрупп.
В группе бозентана в сравнении с контролем отмечена бóльшая задержка до развития ухудшения заболевания (р=0,0114), меньшая частота прироста ФК по ВОЗ (3,4% против 13,2%; р=0,0285), лучшие показатели динамики гемодинамических параметров (давление в легочной артерии: -2,7 мм рт. ст. против 3,0 мм рт. ст.; р<0,001; сердечный индекс: 0,09 л/мин/м2 против -0,15 л/мин/м2 ; р=0,025; сатурация кислорода в венозной крови: 1,2% против -3,5%; р=0,002), большее снижение уровня предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-pro-BNP (разница – 471 пг/л; р=0,0003 в пользу бозентана). Кроме того, в группе активной терапии отмечено лучшее качество жизни по опроснику SF-36 (р=0,0244). Однако не выявлено достоверных межгрупповых различий в отношении индекса одышки по Боргу.
Серьезные побочные реакции отмечены у 12 пациентов в группе бозентана и у 8 больных в контроле. Наиболее частыми причинами побочных реакций в группе активной терапии были синкопе, в группе плацебо – ухудшение правожелудочковой недостаточности. После завершения испытания всего 157 пациентов были переведены на открытый прием бозентана. За время наблюдения в среднем 19,5 месяцев побочные реакции, связанные или возможно связанные с терапией, развились еще у 7 больных, включая 3 случая нарушения функции печени (которая нормализовалась после отмены бозентана).
Выводы.
В испытании EARLY показано:
1) что у пациентов ЛГ с ФК II по ВОЗ без лечения наблюдается прогрессирование заболевания по клиническим и гемодинамическим параметрам без значительного ухудшения физической работоспособности;
2) терапия бозентаном в сравнении с плацебо сопровождается снижением легочного сосудистого сопротивления, замедлением клинического ухудшения, меньшей прогрессией ФК без достоверного влияния на толерантность к физической нагрузке;
3) терапия бозентаном может быть показана у пациентов с мягкой симптомной ЛГ II ФК по ВОЗ.
Источник.
Galiи N., Rubin L.J., Hoeper M.M. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. June 21, 2008; 371: 2093–100.