В ряде исследований установлено, что терапия селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых событий*. В частности, по этой причине испытание APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), посвященное оценке эффективности рофекоксиба (виокса) в профилактике развития аденоматозных полипов толстого кишечника, было остановлено досрочно, а препарат был отозван с рынка. После публикации результатов APPROVe был высказан ряд критических замечаний в связи с отсутствием данных о долгосрочном наблюдении. В номере the Lancet за 15 ноября 2008 г. были опубликованы результаты такого наблюдения.
Методы и ход исследования.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание APPROVe было проведено в 108 центрах различных стран различных регионов мира. Включались пациенты в возрасте 40 лет и старше, у которых в течение предшествующих 12 недель при колоноскопии было проведено удаление всех (одной или более) больших аденом толстой кишки. Исключались больные с показаниями к хроническому лечению нестероидными противовоспалительными препаратами, неконтролируемой артериальной гипертензией, с симптомами стенокардии или застойной сердечной недостаточности при минимальных нагрузках, анамнезом инфаркта миокарда (ИМ), процедур реваскуляризации миокарда за предшествующий год, инсульта за предшествующие 2 года. В 2000–2001 гг. после вводного 6-недельного простого слепого плацебо-периода оценки приверженности участников терапии 2587 пациентов были рандомизированы на двойной слепой прием рофекоксиба (25 мг в сутки) или плацебо в течение 3 лет. Частота вновь развившихся аденом кишечника оценивалась при колоноскопии, проводимой ежегодно. Нежелательные побочные явления регистрировались во время испытания и через 14 суток после прекращения приема препаратов. Сердечно-сосудистые события в течение 1 года после прекращения испытания на систематической основе не фиксировались, однако все серьезные побочные явления отмечались. Внешние независимые комитеты (управляющий испытанием и наблюдающий за безопасностью), неосведомленные о группе рандомизации, оценили все долгосрочные серьезные сердечно-сосудистые события: смерть и тромботические сосудистые осложнения (ИМ, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, инсульт, периферические артериальные и венозные тромбозы, легочные эмболии). Основное внимание в данном анализе было уделено комбинации нефатального ИМ, нефатального инсульта, смерти от сердечно-сосудистой, геморрагической или неустановленной причины (т.н. конечной точки Сотрудничества Антитромбоцитарных Исследователей – Antiplatelet Trialists’ Collaboration [APTC]).
Результаты.
Испытание было остановлено 30 сентября 2004 г. за 2 месяца до его запланированного окончания. К этому моменту на лечении оставались 73 (6%) пациента группы рофекоксиба и 76 (6%) больных группы плацебо. Исходные характеристики групп рофекоксиба (n=1287) и плацебо (n=1300) были сопоставимы: средний возраст – 59,4 года, мужчины – 62%, белокожие – 84%, принимавшие аспирин в низкой дозе – 17%, получавшие антигипертензивную терапию – 30%, имевшие высокий сердечно-сосудистый риск (анамнез симптомного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или наличие не менее двух следующих факторов риска: артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета и курения) – 30% и 26% соответственно.
Длительное наблюдение после прекращения приема препарата изучения удалось выполнить у 1074 (83%) участников группы активной терапии и у 1092 (84%) участников группы контроля для прослеживания всех сердечно-сосудистых событий, у 96% и 95% пациентов соответственно – для прослеживания смертности. Среднее время наблюдения для оценки сердечно-сосудистого риска после рандомизации составило 1600 суток в каждой группе, после отмены препаратов – 550 и 537 суток в группе рофекоксиба и плацебо соответственно.
За время испытания (плюс 14 суток после его прекращения) относительный риск (ОР) тромботических событий в группе рофекоксиба в сравнении с контролем составил 1,89 (95% доверительный интервал 1,18–3,04), ОР для событий APTC – 2,12 (1,2–3,74). Анализ длительного наблюдения после прекращения испытания продемонстрировал сходный сердечно-сосудистый риск по подтвержденным тромботическим событиям после рандомизации (76 случаев в группе рофекоксиба против 46 пациентов в группе плацебо; ОР – 1,70; 1,18–2,46) и по конечной точке APTC после рандомизации (59 против 34 случаев соответственно; ОР – 1,79; 1,17–2,73; р=0,006). Коррекция на пол, возраст, прием аспирина, исходный сердечно-сосудистый риск не изменил результатов (ОР – 1,72; 1,13–2,62). При этом риск ИМ составил 1,94 (1,09–3,34), риск инсульта – 2,17 (0,98–4,80).
После прекращения терапии было зарегистрировано 32 события APTC в группе рофекоксиба против 20 событий в контроле: корригированный ОР – 1,41 (0,77–2,59). В том числе в течение первого года после испытания был отмечен явный тренд вреда в группе рофекоксиба: 23 события против 12 в контроле (ОР – 1,95; 0,97–3,93). После первого года наблюдения частота событий в группах была одинаковой: 9 и 8 случаев (ОР – 0,92; 0,35–2,40).
Участники, рандомизированные на рофекоксиб, имели повышенный риск сердечно-сосудистых событий во всех проанализированных подгруппах. Однако из-за малого числа конечных точек межгрупповые различия не достигли статистической значимости. В целом сердечно-сосудистый риск рофекоксиба был выше среди участников с классическими факторами сердечно-сосудистого риска, особенно при сахарном диабете.
Выводы.
По данным испытания APPROVe, использование рофекоксиба сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых тромботических событий, который сохраняется еще в течение года после прекращения терапии.
Ингибиторы ЦОГ-2 являются эффективными аналгетическими и противовоспалительными препаратами, к тому же снижающими риск колоректального рака. Однако возможность их применения должно тщательно взвешиваться в конкретной клинической ситуации с учетом доказанного и возможного сердечно-сосудистого риска, заключают авторы публикации.
Источник.
Baron J.A, Sandler R.S, Bresalier R.S. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet. November 15, 2008; 372: 1756–64