Хорошо установлено, что традиционные неселективные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызывать осложнения со стороны верхнего отдела (ВО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (иЦОГ-2) снижают этот риск. Остается невыясненным, снижается ли риск осложнений при длительном применении иЦОГ-2 в сравнении с классическими НПВП со стороны нижнего отдела (НО) ЖКТ. В программе MEDAL проводилось сравнение частоты атеротромботических событий у больных остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА), рандомизированных на длительный прием иЦОГ-2 эторикоксиба и диклофенака. Заранее был запланирован анализ нежелательных явлений со стороны НО ЖКТ. Его результаты доложены в ноябрьском номере журнала Gastroenterology.
Методы и ход исследования.
Программа MEDAL, оценивавшая сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные осложнения нестероидной противовоспалительной терапии, была проведена в 1380 центрах 46 стран с июня 2002 г. по май 2006 г. Она состояла из 3 рандомизированных двойных слепых испытаний: MEDAL, EDGE (Etoricoxib vs Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness) и  EDGE II. Включались участники в возрасте ≥ 50 лет с диагнозом ОА коленного, тазобедренного сустава, суставов кисти или позвоночника или с диагнозом РА, которым требовалась хроническая терапия НПВП. В исследовании MEDAL первые набранные 4333 пациента получали эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки или диклофенак по 75 мг 3 раза в сутки. Затем доза иЦОГ-2 была снижена до 60 мг в сутки в соответствии с действующими рекомендациями для терапии ОА. В исследовании EDGE больные получали эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки и диклофенак по 50 мг 3 раза в сутки, в исследовании EDGE II – 90 мг в сутки и 75 мг дважды в сутки соответственно.
Аспирин в низкой дозировке (≤100 мг) рекомендовался всем пациентам с установленной сердечно-сосудистой патологией и сахарным диабетом, также как и гастропротекция ингибиторами протоновой помпы или мизопростолом у больных с высоким риском осложнений со стороны ВО ЖКТ (возраст ≥ 65 лет, анамнез язвы ЖКТ или ЖК-кровотечения, сопутствующий прием кортикостероидов, антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов).
Первичная гипотеза исследования – большая безопасность эторикоксиба в сравнении с диклофенаком в отношении нежелательных явлений (НЯ) со стороны НО ЖКТ. Все ЖК-события утверждались независимым комитетом как подтвержденные или неподтвержденные, согласно предписанным критериям. Подтвержденными считались такие осложнения как перфорация, непроходимость кишечника и кровотечения. Последние могли быть явными или скрытыми (но не связанными с изменениями ВО ЖКТ), которые сопровождались гипотензией, изменением частоты сердечных сокращений в ортостазе более 20 ударов в минуту, снижением уровня гемоглобина ≥ 20 г/л или гемотрансфузиями при объективно выявленном активном кровотечении или его источнике.
Результаты.
В программу MEDAL был включен 34 701 пациент, в том числе 71,8% с ОА и 28,2% с РА. Исходные характеристики участников в группах иЦОГ-2 и диклофенака были сопоставимы: возраст – 63,2 года, женщины – 74,2%, перенесенные осложнения со стороны ВО и НО ЖКТ – 2,4% и 6,5% соответственно, сопутствующее использование системных кортикостероидов – 15,5%, метотрексата – 16%, ингибиторов протоновой помпы – 39%.
Частота подтвержденных событий между группами эторикоксиба и диклофенака статистически не различалась: 0,32 и 0,38 на 100 пациенто-лет (отношение рисков [ОР] – 0,84; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,63–1,13). При этом частота госпитализаций в связи с кровотечением, перфорацией,  обструкцией, дивертикулитом или язвами НО ЖКТ также была сходной: 0,36 против 0,43 на 100 пациенто-лет соответственно (ОР – 0,85; 95% ДИ 0,64–1,12). Наиболее частыми событиями были кровотечения, а их основной причиной – дивертикулы толстой кишки: 0,19 против 0,23 событий на 100 пациенто-лет в группах иЦОГ-2 и НПВП соответственно (ОР – 0,83; 95% ДИ 0,57–1,21).
При многофакторном анализе независимыми предикторами нежелательных явлений со стороны НО ЖКТ оказались уже перенесенные ранее такие события (ОР – 4,06; 95% ДИ 2,93–10,62) и возраст старше 65 лет (ОР – 1,98; 95% ДИ 1,45–2,71). Риск осложнений при терапии эторикоксибом в сравнении с диклофенаком был ниже у женщин (ОР – 0,64; 95% ДИ 0,45–0,92), но не у мужчин (ОР – 1,55; 95% ДИ 0,90–2,68). В группе эторикоксиба не выявлено различий в частоте осложнений со стороны НО ЖКТ в зависимости от дозы иЦОГ-2: 0,24 на 100 пациенто-лет при 60 мг/сутки против 0,30 на 100 пациенто-лет при 90 мг/сутки (ОР – 0,79; 95% ДИ 0,48–1,30).
Между группами эторикоксиба и диклофенака не отмечено различий в частоте ЖК-событий в зависимости от использования низкодозового аспирина или ингибиторов протоновой помпы. В частности, у лиц, принимавших аспирин, частота осложнений составила 0,49 и 0,47 на 100 пациенто-лет в группах иЦОГ-2 и традиционного НПВП соответственно (ОР – 1,04; 95% ДИ 0,70–1,57); у лиц, не принимавших аспирин – 0,21 и 0,32 на 100 пациенто-лет соответственно (ОР – 0,66; 95% ДИ 0,43–1,02). В многофакторном анализе использование аспирина сопровождалось трендом к умеренному увеличению риска ЖК-осложнений, не достигшего статистической значимости, по-видимому, из-за малого числа событий (ОР – 1,39; 95% ДИ 0,99–1,95). Тем не менее, частота кровотечений среди больных, принимавших аспирин, была в 2–2,5 раза выше как у пациентов группы эторикоксиба (0,49% против 0,20% без приема аспирина), так и в группе диклофенака (0,50% против 0,26% соответственно).
Выводы.
В программе MEDAL большинство осложнений со стороны НО ЖКТ составили кровотечения, перфорация и непроходимость кишечника. Использование селективного иЦОГ-2 эторикоксиба не привело к меньшему риску этих осложнений в сравнении с традиционным НПВП диклофенаком.
Риск нежелательных явлений, связанных с НО ЖКТ, оставался устойчивым во времени, а главными факторами этого риска были возраст старше 65 лет, ранее перенесенные осложнения со стороны НО ЖКТ и, возможно, сопутствующая антитромбоцитарная терапия.
Источник.
Laine L., Curtis S.P., Langman M. et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Gastroenterology. November 2008;135:1517–1525