В настоящее время для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа проходят клинические исследования представителей нового класса сахароснижающих препаратов (ССП) – агонистов рецепторов глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1) лираглутида (liraglutide) и экзенатида (exenatide)*. GLP-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляет секрецию глюкагона, снижает аппетит за счет замедления опорожнения желудка и уменьшения чувства голода. Лираглутид является аналогом человеческого GLP-1 с периодом полураспада около 13 часов, что делает возможным его однократное применение в течение суток. В предварительных исследованиях препарат показал свою эффективность в снижении уровня тощаковой и постпрандиальной гликемии, приводил к уменьшению массы тела. При этом частота гипогликемии была очень низкой, а риск других нежелательных явлений (в основном, желудочно-кишечных расстройств) – приемлемым. В исследовании III фазы LEAD-3 Mono (Liraglutide versus glimepiride  monotherapy for type 2 diabetes) проверялась эффективность и безопасность двух дозировок лираглутида в виде монотерапии в сравнении с традиционным стимулятором секреции инсулина глимепиридом для лечения СД 2 типа на протяжении 52 недель.
Методы и ход исследования.
Рандомизированное двойное слепое активно контролируемое исследование LEAD-3 Mono проводилось в 126 центрах США и Мексики, начиная с 7 февраля 2006 г. Включались больные в возрасте от 18 до 80 лет с индексом массы тела ≤45 кг/м2 и преимущественно с небольшой давностью СД. Пациенты лечились только диетой и физическими нагрузками (36,5% участников) или еще получали оральные ССП в дозировках, не превышающих половину от максимальной суточной дозы (63,5% участников). При включении уровень гликогемоглобина (HbA1c) должен был составлять 7–11% для лиц, получавших только диетотерапию, и 7–10% для больных, принимавших ССП. Критерии исключения: инсулинотерапия в течение предшествующих 3 месяцев (за исключением применения инсулина короткого действия для лечения сопутствующих заболеваний), прием системных кортикостероидов, пациенты с рецидивами тяжелой гипогликемии или не понимающие симптомов гипогликемии, с повышением уровня печеночных трансаминаз ≥2,5 раз от верхней границы нормы.
Участники рандомизировались в соотношении 1:1:1 на получение инъекций лираглутида в дозах 1,2 мг и 1,8 мг подкожно один раз в сутки, либо глимепирида per os в дозе 8 мг в сутки. Начальная доза лираглутида составляла 0,6 мг, глимепирида – 2 мг. Титрование дозировок препаратов до целевых проводилось в течение 2 недель. В каждой группе пациенты также получали плацебо (плацебо глимепирида у получавших инъекции лираглутида и соответственно инъекции плацебо в группе орального ССП).
Первичным исходом исследования служило изменение уровня HbA1c через 52 недели в сравнении с исходным. Вторичные исходы – изменение массы тела; гликемия натощак; 8-точковый профиль гликемии, измеренный самим пациентом; артериальное давление (АД); функция В-клеток, определенная по отношению проинсулина к инсулину и по моделям оценки гомеостаза (HOMA-B) и инсулинорезистентности (HOMA-IR); уровень глюкагона натощак; качество жизни. Основными критериями безопасности были субъективная переносимость терапии, содержание кальцитонина сыворотки крови и частота эпизодов гипогликемии, подтвержденными гликемией <3,1 ммоль/л. Тяжелой считалась гипогликемия, потребовавшая посторонней помощи.
Результаты.
В исследование было включено 746 пациентов. Средний возраст участников составил около 53 лет; мужчины – около 50%, индекс массы тела – 33 кг/м2, длительность СД – около 5 лет, исходный уровень HbA1 – 8,2% и гликемии натощак – 9,5 ммоль/л.
За время наблюдения значения HbA1 в группах лираглутида 1,8 мг и 1,2 мг снизились на 1,14% и 0,84% соответственно против 0,51% в группе глимепирида. Межгрупповые различия составили 0,62% (лираглутид 1,8 мг против глимепирида; р<0,0001), 0,33% (лираглутид 1,2 мг против глимепирида; р=0,0014) и 0,29% (лираглутид 1,8 мг против лираглутид 1,2 мг; р=0,0046). При этом снижение HbA1 происходило в первые 8–12 недель исследования и в большей степени у пациентов, исходно получавших только диету. Затем его уровень немного возрастал в группах лираглутида 1,2 мг (р=0,0071) и глимепирида (р=0,0006), но оставался стабильным в группе лираглутида 1,8 мг (р=0,33).
Через 52 недели терапии 38%, 28% и 16% больных группы лираглутида 1,8 мг, лираглутида 1,2 мг и глимепирида достигли уровня HbA1 ≤6,5% (р<0,0001 и р=0,0025 для соответствующих сравнений с глимепиридом). Доли пациентов, достигших  значений HbA1<7,0%, соответственно составили 51%, 43% и 28% (р<0,0001 и р=0,0007 для сравнений с глимепиридом). Кроме того, в группах лираглутида больше больных имели уровень гликемии натощак от 5,0 до 7,2 ммоль/л: 41,2% и 37,6% против 22,2% при терапии оральным ССП (оба р<0,0001). Постпрандиальная гликемия и суточный профиль гликемии снизились во всех группах.
Оценка функции В-клеток показала снижение инсулинорезистентности в группах лираглутида 1,8 и 1,2 мг на 1,35% и 0,65% соответственно, но ее увеличение в группе глимепирида на 0,85% (р=0,0011 и р=0,0249). Отношение проинсулина к инсулину и модель HOMA-B между группами не различались. Лечение лираглутидом сопровождалось снижением массы тела в среднем на 2 кг, терапия глимепиридом, напротив, привела к ее увеличению в среднем на 1 кг (оба р=0,0001). В группах лираглутида 1,8 мг и 1,2 мг также отмечено несколько большее снижение систолического АД: соответственно на 3,6 и 2,1 мм рт. ст. против 0,7 мм рт. ст. в группе глимепирида (р=0,0118 и р=0,2912). Качество жизни оказалось лучше при терапии лираглутидом в доменах физической активности и эмоциональной сферы (р=0,02), прежде всего, за счет улучшения массы тела.
За время исследования не было доложено ни об одном случае тяжелой гипогликемии. Легкие эпизоды реже отмечались при терапии лираглутидом 1,8 мг и 1,2 мг: 8% и 12% соответственно против 24% в группе глимепирида (оба р<0,0001). Напротив, эпизоды тошноты чаще встречались в группах лираглутида (29% и 27%), чем при терапии оральным ССП (8,5%; оба р<0,0001). Однако это нежелательное явление, как правило, наблюдалось в первые недели терапии и было не резко выраженным. Тем не менее, 6 больных группы лираглутида 1,8 мг и 11 пациентов группы лираглутида 1,2 мг досрочно прекратили терапию из-за тошноты, рвоты или диареи, в то время как в группе глимепирида таких случаев не было. Исследователи зафиксировали 2 случая панкреатита: в группе лираглутида 1,2 мг (через 197 дней терапии) и в группе лираглутида 1,8 мг (через 333 дней терапии). Оба пациента выздоровели, один из них возобновил участие в исследовании.
Выводы.
Агонист GLP-1 лираглутид показал себя эффективным и безопасным препаратом для первоначальной фармакотерапии больных СД 2 типа. Монотерапия лираглутидом приводила к лучшему контролю гликемии, большему снижению массы тела и АД, меньшему числу эпизодов гликемии, чем традиционное лечение оральным ССП глимепиридом.
Источник.
Garber A., Henry R., Ratner R. et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. February 7, 2009;373(9662):473-81