Число осложнений ССЗ неуклонно растет, и среди пациентов с высоким риском доля пациентов с нарушением углеводного обмена, в частности сахарным диабетом, довольно высокая. Сахарный диабет рассматривается не только как синдром гипергликемии. По данным ГНИЦ ПМ, у 89% больных сахарным диабетом 2 типа выявляются нарушения липидного обмена. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете проявляются в виде увеличения апо-В-содержащих частиц, таких как триглицериды, мелкие и плотные частицы холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и снижения апо-А1-содержащих частиц – холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП).

У больных сахарным диабетом применение статинов приводит к снижению сердечно-сосудистых событий на 22-37%. Статины, обратимо блокируя фермент ГМГ КоА редуктаза, преимущественно снижают уровень общего ХС и ХС ЛНП, тогда как действие фибратов связано с изменением экспрессии генов, отвечающих за метаболизм липидов. Это приводит к повышению активности ферментов, расщепляющих триглицериды, ускоряет внутриклеточный транспорт ХС и повышает синтез ХС ЛВП. В плацебо-контролируемом исследование FIELD изучалась эффективность фенофибрата у лиц с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с мягкой дислипидемией, преимущественно без ИБС. В результате 5-летнего лечения отмечается достоверное снижение несмертельных случаев инфаркта миокарда на 24% и статистически незначимое снижение сердечно-сосудистых событий на 11%. После коррекции данных на прием статинов снижение сердечно-сосудистых событий составило 19%. Отмечается достоверное сокращение числа коронарной реваскуляризации на 21% и снижение инсульта на 11%. Необходимость лазерной терапии по поводу диабетической ретинопатии снизилась на 30%, ампутация нижних конечностей нетравматического генеза – на 38% и прогрессирование альбуминурии и нефропатии – на 14%. Переносимость фенофибрата оказалась хорошей.

У больных сахарным диабетом и с различной степенью гиперхолестеринемии в сочетании с ИБС и без нее показано применение различных доз статинов. У лиц с метаболическим синдромом и сахарным диабетом в сочетании с гипертриглицеридемией и низким уровнем ХС ЛВП (или без нее) препаратом выбора является фенофибрат. В некоторых случаях для достижения целевых уровней липидов фенофибрат можно применять в сочетании со статинами.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, фенофибрат, первичная профилактика, сердечно-сосудистый риск.

Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий

На рубеже веков мир сталкивается с парадоксальным явлением: с одной стороны, эпидемия инфекционных заболеваний (туберкулез, СПИД и другие вирусные инфекции) не стихает, с другой стороны, число больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с атеросклерозом и сахарным диабетом 2 типа неуклонно растет [1]. По данным ВОЗ, в экономически развитых странах, в том числе и в России, в структуре общей смертности 55% занимает смертность, обусловленная сердечно-сосудистыми заболеваниями, в основном за счет инфаркта миокарда и мозгового инсульта [2, 3]. Недавно были опубликованы результаты исследования EuroHeart survey (110 центров из 25 стран), в котором было показано, что среди лиц с острым инфарктом миокарда у 60% выявлено нарушение углеводного обмена, а каждый четвертый пациент имел сахарный диабет 2 типа (рисунок 1) [4]. В первую очередь, это объясняется тем фактом, что число пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается и составляет 6-8% взрослого населения. Причем через 20 лет ожидается прирост числа больных на 50% [1]. С другой стороны, в структуре смертности больных сахарным диабетом основное место занимают инфаркт миокарда (55%) и инсульт (29%), что в 70 раз превышает частоту смертности от микрососудистых осложнений (нефропатия, гангрена) и осложнений гипергликемии (от диабетической комы умирает 1-4% пациентов) (рисунок 2) [1, 2, 5]. Таким образом, отмечается линейная корреляция между увеличением заболеваемости сахарным диабетом и ростом осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Есть все основания предположить, что в ближайшее 20 лет в структуре сердечно-сосудистых осложнений увеличится доля больных сахарным диабетом 2 типа.

Рисунок 1. Нарушение углеводного обмена у лиц с инфарктом миокарда (по данным исследования EuroHeart).

Рисунок 2. Структура смертности больных сахарным диабетом 2 типа.

Дислипидемия – мощный фактор, способствующий ускоренному развитию атеросклероза при сахарном диабете

В настоящее время сахарный диабет рассматривается не только как синдром гипергликемии, но и как системное нарушение обмена веществ (изменение липидного обмена и нарушение системы свертывания), которое часто сочетается с хронической активацией симпатоадреналовой системы. По данным Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины (ГНИЦ ПМ), среди больных сахарным диабетом легкой и средней степени в возрасте 40-59 лет до 90% случаев имеется сочетание двух и более факторов риска, таких как избыточная масса тела/абдоминальное ожирение, артериальная гипертония, нарушения липидного обмена и т.д. [6]. По данным Британского проспективного исследования по диабету (UKPDS), прогностическая значимость факторов риска в плане развития ИБС (стенокардия напряжения и/или инфаркт миокарда) составляет следующую последовательность: холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), гликированный гемоглобин (HbA1С), систолическое АД и курение (таблица 1). Так, повышение уровня ХС ЛНП на 1 ммоль/л вызывало увеличение риска развития ИБС на 57%, а повышение уровня ХС ЛВП на 0,1 ммоль/л приводило к снижению риска на 15%. С повышением систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. риск возрастал на 15%, тогда как повышение концентрации HbA1С на 1% сопровождалось увеличением риска на 11% [7]. Этот анализ наглядно демонстрирует, что у больных сахарным диабетом 2 типа нарушение липидного обмена играет важную роль в развитие ИБС.

Таблица 1. Мета-анализ крупных исследований по влиянию статинов на риск сердечно-сосудистых осложнений в общей группе и подгруппе больных сахарным диабетом 2 типа.

Исследование	Препарат	Число пациентов: общая группа/ группа с сахарным диабетом	↓ риска сердечно-сосудистых осложнений в общей группе	↓ риска сердечно-сосудистых осложнений в группе больных сахарным диабетом/td>
Первичная профилактика
AFCAPS/TexCAPS	Ловастатин 20-40 мг	6605/155	25%	25%
CARDS	Аторвастатин 10 мг	2838	-	37%
Вторичная профилактика
4S	Симвастатин 20-40 мг	4444/202	32%	42%
CARE	Правастатин 40 мг	4159/623	23%	25%
Первичная/вторичная профилактика
HPS	Симвастатин 40 мг	20536/6000	24%	22%

Нарушения липидного обмена при сахарном диабете проявляются в виде увеличения апо-В-содержащих частиц, таких как триглицериды, холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП), мелкие и плотные частицы ХС ЛНП, и снижения апо-А1-содержащих частиц ХС ЛВП. В развитии этих изменений выявлена определенная последовательность [8, 9]. При инсулинорезистентности (патогенетическая основа развития сахарного диабета) в жировой клетке происходит липолиз, что приводит к выбросу большого количества свободных жирных кислот в кровоток через воротную вену (рисунок 3). Они служат субстратом для синтеза триглицеридов печенью и избыточной продукции липопротеидов очень низкой плотности. Под воздействием фермента печеночной липазы ЛОНП превращаются в мелкие и плотные частицы ЛНП. Такие частицы подвергаются быстрому окислению и проникают в субэндотелиальное пространство, что усиливает процесс развития атеросклеротического поражения. С другой стороны, увеличение активности белка, переносящего эфиры холестерина, приводит к переходу триглицеридов от ЛОНП к ЛВП (взамен на холестерин). В результате этого уменьшается концентрация ЛВП – основных частиц, осуществляющих обратный транспорт холестерина. Более того, они изменяются качественно (более мелкие частицы), что является причиной их быстрого выведения из кровообращения [9, 10]. Таким образом, происходят не только количественные, но и качественные изменения параметров липидного обмена. Изменение соотношения “плохого” (ХС ЛНП, ХС ЛОНП и триглицеридов) и “хорошего” (ХС ЛВП) холестерина является одной из главных причин ускорения атеросклеротического поражения сосудов жизненно важных органов.

Рисунок 3. Последовательность развития атерогенной дислипидемии при сахарном диабете.

Роль липидснижающей терапии в снижении сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом: мета-анализ проспективных исследований с применением статинов

В 90-х годах XX в. проведен ряд масштабных проспективных исследований, целью которых было изучение эффективности липидснижающих препаратов, в частности статинов, в плане снижения риска сердечно-сосудистых событий у лиц с ИБС и без нее. Основным механизмом действия статинов является обратимое блокирование фермента ГМГ КоА редуктазы, что приводит к снижению внутриклеточного холестерина, а также к увеличению количество рецепторов ЛНП на поверхности печеночных клеток и ускорению их вывода из кровотока [11]. Во всех крупных исследованиях (AFCAPS/TexCAPS, 4S, CARE) была изучена эффективность различных статинов в подгруппе больных сахарным диабетом 2 типа (примерно 10-15% от общего числа участников) в сочетании с умеренной и выраженной гиперхолестеринемией. Несмотря на одинаковые исходные уровни ХС ЛНП, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом риск сердечно-сосудистых осложнений снижается достоверно на 7% (от 2 до 10%) больше по сравнению с общей группой больных (таблица 1) [12-14]. Более того, детальный анализ результатов исследования 4S показывает, что в группе больных с низким уровнем ХС ЛВП (<0,9 ммоль/л) на фоне лечения симвастатином число случаев ИБС оказалось меньшим по сравнению с плацебо (12,9% vs 16,4%). В дальнейшем были проведены два проспективных исследования (HPS и CARDS), в которых изучались эффективность и безопасность статинов (симвастатин 40 мг и аторвастатин 10 мг соответственно) у лиц с сахарным диабетом и мягкой гиперхолестеринемией. Результаты этих исследований показали, что у лиц с высоким риском (сахарный диабет средней степени тяжести в сочетании с другими факторами риска и микрососудистыми осложнениями) даже при мягкой гиперхолестеринемии риск сердечно-сосудистых событий снижается на 22 и 37% соответственно [15, 16].

Таким образом, агрессивное снижение ХС ЛНП с применением статинов при сахарном диабете и высоком коронарном риске (а также с наличием ИБС) приводит к достоверному снижению сердечно-сосудистых событий. Большинство пациентов с сахарным диабетом имеют липидную триаду (нормальный или умеренно высокий ХС ЛНП, гипертриглицеридемию и низкий уровень ХС ЛВП), следовательно, нормализация уровня этих параметров расширила бы роль липидснижающей терапии в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений.

История применения фибратов у лиц с сахарным диабетом 2 типа: механизм действия, липидснижающие эффекты и влияние на конечные точки

Фибраты были введены в клиническую практику в 70-х годах XX века. Первым представителем этой группы был клофибрат, затем были синтезированы гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат. В литературе накоплено достаточное количество данных об эффективности фибратов в плане первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений [17]. В 6 проспективных исследованиях изучена эффективность различных представителей этой группы у лиц с сахарным диабетом 2 типа. Мета-анализ исследований, проведенных с целью первичной (HHS, SENDCAP) и вторичной (VA-HIT, DAIS) профилактики, показывает, что при снижении уровня триглицеридов на 31%, общего ХС на 10% и увеличении ХС ЛВП на 9% сердечно-сосудистые события достоверно снижаются, на 23-32% (таблица 2). Надо отметить, что исходный уровень параметров липидного спектра соответствовал критериям мягкой гиперлипидемии: общий ХС 5,8 ммоль/л, триглицериды 1,92 ммоль/л и ХС ЛВП 0,96 ммоль/л. Во всех исследованиях у лиц с высоким уровнем триглицеридов в сочетании или без низкого ХС ЛВП, у лиц с ожирением и метаболическим синдромом (или сочетанием нескольких факторов риска ССЗ) лечение оказалось наиболее эффективным [18].

Таблица 2. Фибраты в первичной и вторичной профилактике ССЗ у лиц с сахарным диабетом 2 типа.

Исследование	Общая группа/ группа с сахарным диабетом	Влияние на конечные точки: снижение коронарных событий	Комментарии
Helsinki Heart Study, 5 лет Гемфиброзил 1200 мг	4081/135	68%	Первичная профилактика
SENDCAP, 3 года Безафибрат 400 мг	164	Развитие коронарных событий: 7% в группе лечения vs 23% плацебо	Первичная профилактика
VA-HIT, 5 лет Гемфибразил 1200 мг	2531/769	32%	Вторичная профилактика
DAIS, 3 года Фенофибрат 200 мг	418	23%	Специальное исследование у больных сахарным диабетом

Было установлено, что липидснижающие эффекты (а также влияние на другие метаболические показатели) фибратов связаны с изменением экспрессии генов, отвечающих за метаболизм липидов [19]. По данным экспериментальных исследований, производные фиброевой кислоты выступают в качестве синтетических лигандов (передатчики сигналов) между ядерными рецепторами, активируемыми пероксисомальным пролифератом (ППАР) и определенными участками генов, что непосредственно влияет на их активность. Существуют три изоформы ППАР: α, β/δ и γ. ППАРα локализованы в печени, мышцах, почках и в сердце, где они стимулируют катаболизм липидов. ППАРγ находятся в жировой ткани и мышцах, участвуют в адипогенезе (процесс накопления жира) и регуляции обмена глюкозы [20]. Используемые в эндокринологической практике антигипергликемические препараты – тиазолидиндионы, являются агонистами (синтетические лиганды) ППАРγ, тогда как фибраты являются агонистами ППАРα. В результате действия фибратов (агонисты ППАРα) изменяется активность некоторых генов-мишеней. Так, под воздействием фибратов происходят следующие изменения: 1) повышение активности липаз – ферментов, расщепляющих ТГ в липопротеидах, богатых триглицеридами; 2) повышение активности фермента ацетил КоА-синтетазы, которая ускоряет внутриклеточный транспорт ХС и снижает концентрацию свободных жирных кислот; 3) прямое воздействие на гены апо-А, что способствует повышению концентрации апо-А, основных белков ЛВП (рисунок 4). По данным многоцентрового клинического исследования, фенофибрат в зависимости от степени выраженности липидных нарушений приводит к снижению уровня ХС ЛНП на 25 % (даже при изолированной гиперхолестеринемии), более выраженному уменьшению триглицеридов (до 50%) и увеличению уровня ХС ЛВП на 25%. Наряду с этим отмечается снижение активности маркеров воспаления (в частности, концентрация С-реактивного белка), уровня фибриногена и мочевой кислоты, а также улучшение инсулиночувстительности в печени и скелетных мышцах [21].

Рисунок 4. Механизмы действия фибратов.

Одним из важных аспектов оценки эффективности любой липидснижающей терапии является ее влияние на ангиографически документируемые стенозы и развитие клинических проявлений ИБС. Поскольку сахарный диабет является фактором очень высокого риска развития атеросклеротических заболеваний, а изменения уровня липидов, которые наблюдаются при сахарном диабете, соответствуют профилю действия фенофибрата, то предполагаемая целесообразность применения микронизированного фенофибрата для сдерживания прогрессирования атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа была исследована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в Канаде и Европе. Исследование DAIS проводилось в течение 2-5 лет на 418 больных сахарным диабетом 2 типа. Оказалось, что в группе, получавшей микронизированный фенофибрат, минимальный диаметр просвета сосуда (диаметр на месте стеноза) уменьшился за период лечения в значительно меньшей степени, чем в группе, получавшей плацебо (разница 40%). Прогрессирование стеноза было на 42% меньше в группе активного лечения. Суммарное количество острых коронарных эпизодов (включая количество смертей, инфарктов миокарда, операцию транслюминальной ангиопластики и аорто-коронарного шунтирования) в группе лечения микронизированным фенофибратом было достоверно на 23% ниже, чем в группе плацебо [22]. Описанные клинические эффекты микронизированного фенофибрата имели место на фоне нормализации имевшейся у больных сахарным диабетом умеренной дислипидемии: снижение уровня общего ХС на 9,8%, ХС ЛНП на 5%, триглицеридов на 30% при повышении ХС ЛВП на 7%.

Таким образом, у лиц с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем холестерина или мягкой гиперхолестеринемией в сочетании с умеренной и выраженной гипертриглицеридемией, а также низкой (в некоторых случаях с нормальным значением) концентрацией ХС ЛВП вне зависимости от наличия ИБС фибраты различных поколений способствуют достоверному снижению сердечно-сосудистых событий.

Исследование FIELD: влияние фенофибрата на макро- и микрососудистые осложнения сахарного диабета 2 типа

Может ли фенофибрат – представитель третьего поколения фибратов предотвратить риск развития смертельных и несмертельных исходов ИБС у лиц с компенсированным сахарным диабетом 2 типа? Как отражаются липидснижающие и плейотропные эффекты на микро-сосудистых осложнениях, характерных для большинства пациентов с сахарным диабетом? В конце 2005 года завершилось исследование FIELD, продолжительностью 5 лет, посвященное изучению эффективности фенофибрата у лиц с сахарным диабетом 2 типа [23]. В исследование были включены 9795 больных из трех стран (Австралия, Новая Зеландия и Финляндия), которые были распределены в две группы: плацебо и фенофибрат 200 мг. Критерии включения в исследование были следующие: наличие сахарного диабета 2 типа (критерии ВОЗ) у мужчин и женщин в возрасте 50-75 лет, уровень общего ХС 3-6,5 ммоль/л в сочетании с уровнем соотношения: общий ХС/ХС ЛВП >4 или триглицериды >1 ммоль/л. Продолжительность заболеванием сахарным диабетом – 5 лет и средний уровень гликированного гемоглобина составил 6,9%. Исходный анализ клинических данных включенных пациентов показывает, что из их общего числа 37% составили женщины, 40% имели возраст >65 лет и у 78% не было признаков ИБС. Примерно 1/2 больных на момент включения в исследования имела нормальные показатели уровня липидов, тогда как у остальных отмечалась мягкая гиперлипидемия (у 59% низкий уровень ХС ЛВП, у 52% гипертриглицеридемия и у 38% сочетание этих нарушений). Через 4 месяца отмечалось увеличение ХС ЛВП на 5%, снижение общего ХС и ХС ЛНП на 12% и триглицеридов на 28%. По конечным точкам получены следующие результаты (таблица 3). Сердечно-сосудистые события снизились на 11% (недостоверно), тогда как несмертельные случаи инфаркта миокарда достоверно уменьшились на 24%. Интересно, что в группе плацебо 36% получали статины, тогда как в группе фенофибрата число подобных пациентов было в два раза меньше – 19%. После коррекции данных на прием статинов было выявлено, что снижение сердечно-сосудистых событий достигает 19%, что носит достоверный характер. В некоторых подгруппах пациентов с сахарным диабетом эффективность фенофибрата оказалась более выраженной: это лица без ИБС, в возрастной группе <65 лет, у женщин, при исходно низком уровне ХС ЛВП и ХС ЛНП. У больных с гипертриглицеридемией, метаболическим синдромом, гипертонией и ожирением снижение сердечно-сосудистых событий было аналогичным по сравнению с общей группой. Из вторичных конечных точек отмечается статистически значимое снижение коронарной реваскуляризации на 21%, а также снижение инсульта на 11%. Исследование FIELD являлось первым широкомасштабным исследованием, в котором отслеживалось влияние липидснижающей терапии на микрососудистые осложнения при сахарном диабете. Полученные результаты показали снижение необходимости проведения лазерной терапии по поводу диабетической ретинопатии, на 30% (p<0,01), ампутация нижних конечностей нетравматического генеза уменьшилась на 38% (p=0,011) и достоверно замедлилось прогрессирование альбуминурии и нефропатии на 14% (p<0,002) [24].

Таблица 3. Основные результаты исследования FIELD: влияние фенофибрата на первичные и вторичные точки.

Конечные точки	Фенофибрат (n=4895)	Плацебо (n=4900)	Снижение относительного риска	Достоверность различия
Первичные конечные точки	5%	6%	11%	0,16
Несмертельный инфаркт миокарда	3%	4%	24%	0,01
Смерть от ИБС	2%	2%	19%	0,22
Вторичные конечные точки
Все сердечно-сосудистые события*	12,5%	13,9%	11%	0,035
Смертность от ССЗ	3%	3%	11%	0,41
Общая смертность	7,3%	6,6%	11%	0,18
Инсульт	3%	4%	10%	0,36
Реваскуляризация коронарных артерий	6%	7%	21%	0,003
Все реваскуляризации	8%	10%	20%	0,001
Примечание. Определяется как сумма всех событий ИБС, инсульта, смерть от ССЗ, реваскуляризация сердечных и сонных артерий.

Важным аспектом применения липид- снижающей терапии является ее безопасность (таблица 4). Вне зависимости от сопутствующей терапии переносимость фенофибрата была хорошей. В целом прием препарата прекратило равное число пациентов в группе плацебо и группе, принимавшей фенофибрат. Серьезные нежелательные побочные явления отмечались у 24 (1%) пациентов из группы плацебо и 38 (1%) пациентов из группы, принимавшей фенофибрат. У одного пациента из группы плацебо и трех пациентов, рандомизированных для приема фенофибрата, был зафиксирован рабдомиолиз, который полностью разрешился в обоих случаях. У пациентов, получавших фенофибрат, риск развития панкреатита был выше, чем у пациентов из группы плацебо (0,8% против 0,5%), однако число пациентов, у которых развился панкреатит, было невелико. Аналогичная тенденция была отмечена и по числу случаев легочной эмболии (1,0% против 0,7%) и тромбоза глубоких вен (1,4% против 1,0%) [23].

Таблица 4. Безопасность фенофибрата по данным исследования FIELD: сравнительный анализ серьезных побочных действий.

Побочные эффекты	Фенофибрат	Плацебо
Смерть (причины, не связанные с ССЗ)	4%	4%
Вновь выявленный рак	8%	8%
Другие несмертельные события	69%	68%
Тромбоз глубоких вен	1%	1%
ТЭЛА	1,1%*	0,7%
Панкреатит	0,8%*	0,5%
Миозит	<1%	<1%
Рабдомиолиз	<1%	<1%
Почечные заболевания, требующие гемодиализ	<1%	<1%
Увеличение трансаминаз	<1%	<1%
Увеличение КФК	<1%	<1%
Увеличение креатинина (>200 микромоль/л)	2%	1%
Примечание. p<0,05. Достоверность различия по сравнению с контрольной группой.

По окончании исследования FIELD было проведено несколько международных встреч и конференций, в которых ведущие эксперты в области диабетологии и липидологии комментировали полученные результаты. По мнению австралийского ученого P. Zimmet, в реальной практике только у 45 % пациентов с сахарным диабетом продолжительностью 5 лет встречается оптимальный уровень гликемии (HbA1С от 6,1 до 7,8 %, в среднем 6,9%). Более того, при сахарном диабете сосудистые поражения развиваются примерно через 5 лет. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных был умеренным и по Фремингемской шкале составил 12%, что в первую очередь обусловлено мягкой и умеренной выраженностью липидных нарушений. Итальянский ученый A. Zambon показал, что в исследованиях CARDS (аторвастатин 10 мг) и HPS (симвастатин 40 мг) риск развития сердечно-сосудистых осложнений был в 2-3 раза выше по сравнению с исследованием FIELD, что, безусловно, является одним из ключевых факторов, влияющих на результаты исследования. Несмотря на эти ограничения, у пациентов с сахарным диабетом без ИБС на фоне терапии фенофибратом отмечалось снижение случаев несмертельного инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 25% (p=0,014) и всех сердечно-сосудистых событий на 19% (p=0,004). Английский ученый J. Fuller, анализируя результаты исследования FIELD, пришел к выводу, что влияние фенофибрата на микрососудистые осложнения оказалось независимым от контроля уровня сахара и АД. Эти эффекты могут быть следствием улучшения функции эндотелия и противовоспалительного действия фенофибрата. По мнению президента Международного общества атеросклероза S. Grundy, сердечно-сосудистые события являются важной конечной точкой для оценки эффективности липидснижающей терапии. Фенофибрат способствует снижению сердечно-сосудистых осложнений и с этой точки зрения FIELD является положительным исследованием [24].

Практические рекомендации по применению липидснижающих препаратов в эндокринологической практике: в каких случаях применяются фибраты

Анализ литературных данных свидетельствует, что интенсивный контроль уровня глюкозы с применением сульфонилмочевины и инсулина сопровождается лишь незначительным улучшением уровней ХС ЛНП, ХС ЛВП и триглицеридов в плазме и обычно не обеспечивает достижения целевых уровней этих параметров [25]. В клинической практике всем пациентам с сахарным диабетом необходимо определение параметров липидного спектра. К сожалению, в учреждениях первичного здравоохранения большинства регионов страны ограничиваются только определением уровня общего ХС. Врачи связывают это в первую очередь с финансовыми трудностями медицинских учреждений, хотя определение пяти параметров липидного спектра не превышает стоимости проведения ЭКГ в покое. По данным ГНИЦ ПМ, на момент обращения к врачу у 89% больных с сахарным диабетом 2 типа выявляются нарушения липидного обмена, среди которых в 64% случаях они проявляются в виде сочетанной гиперлипидемии (II b тип по классификации Фредриксона) [26]. Интерпретация полученных результатов является важным этапом определения тактики лечения и выбора липидснижающей терапии. Для этого необходимо вычислять разницу между полученными результатами и целевыми уровнями липидов. Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа без ИБС целевые уровни общего ХС и ХС ЛНП составляют: <5 ммоль/л и <3 ммоль/л соответственно, тогда как с наличием признаков ИБС эти показатели более жесткие: <4,5 ммоль/л и <2,5 ммоль/л соответственно. Уровни триглицеридов и ХС ЛВП в обоих случаях являются одинаковыми: <1,7 ммоль/л и >1 ммоль/л (>1,3 ммоль/л для женщин) соответственно [5].

При выборе тактики лечения возникают несколько вопросов. В каких случаях предпочтение отдается статинам? Могут ли фибраты применяться в качестве препарата выбора у больных сахарным диабетом? Можно ли сочетать липидснижающие препараты? Как контролировать эффективность и безопасность проведенной терапии?

На рисунке 5 представлены алгоритмы липидснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа. Безусловно, у пациентов с сахарным диабетом и ИБС в сочетании с гиперхолестеринемией различной степени препаратом выбора являются статины. В зависимости от исходного уровня общего ХС (точнее ХС ЛНП) статины могут применяться в различных (от среднетерапевтических до высоких) дозах. У пациентов с сахарным диабетом и без ИБС, но с высоким коронарным риском, обусловленным в первую очередь увеличением уровня общего ХС и ХС ЛНП (от мягкой и до высокой гиперхолестеринемии), препаратом выбора также являются статины.

Рисунок 5. Алгоритмы подбора липидснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа.

Во всех случаях, сопровождающихся умеренной и выраженной гипертриглицеридемией в сочетании с низким уровнем ХС ЛВП (или без нее), препаратом выбора являются фибраты, в частности фенофибрат. Подобные нарушения в первую очередь встречаются у лиц с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Согласно данным исследования FIELD фенофибрат эффективен в начальных стадиях сахарного диабета 2 типа с хорошо контролируемым уровнем сахара без ИБС, поскольку достоверно снижается вероятность развития макро- и микрососудистых осложнений. Примечательно, что в настоящее время проходят исследования III фазы препарата с комбинаций фиксированных доз фенофибрата и широко применяемого антигипергликемического препарата мет- формина (Дуалтис), который специально создан для лечения пациентов с диабетом 2 типа, страдающих дислипидемией.

Достижение целевых уровней липидов подразумевает нормализацию всех параметров липидного спектра. В практических условиях применение одного препарата (даже в высоких дозах) не всегда приводит к выполнению этой задачи. В литературе все чаще обсуждается более агрессивная терапия с использованием двух липидснижающих препаратов. Исследования, посвященные применению двух и более липидснижающих препаратов, малочисленны. Согласно данным S. Grundy, добавление фенофибрата к симвастатину способствует большему снижению уровня триглицеридов и увеличению уровня ХС ЛВП [27]. Возвращаясь к исследованию FIELD, необходимо заметить, что в основной группе 19% больных получали фенофибрат 200 мг в сочетании со статином. Судя по нежелательным явлениям, о которых сообщалось в данном исследовании, нет данных, которые бы указывали на увеличение риска развития нежелательных реакций при назначении двух липидснижающих препаратов. Однако следует соблюдать осторожность, поскольку эти сведения получены на основе нерандомизированного сравнения групп [23, 24]. В 2009 году завершится исследование ACCORD, в котором сравниваются эффективность и безопасность применения фенофибрата совместно с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатина у лиц, страдающих диабетом [28]. В настоящее время проходят исследования III фазы комбинации фиксированных доз фенофибрата и симвастатина (Золип) для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с дислипидемией.

Немаловажную роль играет безопасность липидснижающей терапии. С этой целью проводится мониторинг функционального состояния печени (активности печеночных ферментов). Безопасным считается непревышение трехкратного увеличения верхней границы нормы АЛТ и АСТ и пятикратного превышения верхней границы нормы КФК. Необходимо помнить, что риск развития миопатии увеличивается при сочетании липидснижающих препаратов [5].

Заключение

Таким образом, нарушения липидного обмена играют важную роль в развитии сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Всем пациентам с сахарным диабетом показано определение основных параметров липидного спектра, включающих уровни общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов и ХС ЛВП. Для коррекции дислипидемии у больных сахарным диабетом в каждом конкретном случае требуется индивидуальный подход выбора тактики лечения. У лиц с сахарным диабетом и различной степенью гиперхолестеринемии в сочетание с ИБС и без нее показано применение различных доз статинов. У лиц с метаболическим синдромом и сахарным диабетом в сочетании с гипертриглицеридемией и низким уровнем ХС ЛВП (или без нее) препаратом выбора является фенофибрат. Для достижения целевых уровней липидов могут применяться два и более липидснижающих препарата. Одной из эффективных и относительно безопасных комбинаций липидснижающих препаратов является сочетание фенофибрата со статином.

Литература

1. Zimmet P, Shaw J, Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine. 2003; 20(9): 693-702.
2. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Followup report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003; 26: 3160-7.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. Москва. Из-во МИА, 2006, 320-329.
4. Bartnik M et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J. 2004 Nov; 25(21): 1880-90.
5. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: S15-S35.
6. Хадипаш Л.А., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Ольферьев А.М., Метельская В.А., Оганов Р. Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом II типа. Проблемы эндокринологии, Том 47 №4, 2001, 30-34.
7. Turner RC, Millns N, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in noninsulin depend diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS:23) BMJ 1998; 316: 823-28.
8. Modan M, Halkin H, Lusky A, Segal P, Fusch Z, Chetrit A. Hyperinsulinemia is characterized by jointly disturbed plasma VLDL, LDL and HDL levels. A §вopulation-based study. Arterioscle-rosis, 1988; 8: 227-236.
9. Garvey W, Kwon S, Zheng D et al. Effect pf insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance. Diabetes. 2003; 52: 453-461.
10. Stumvol M., Goldstein B., Van Haeften T. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet. 2005; 365: 1333-46.
11. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486-97.
12. Gotto A, Whitney E, Stein E. Relation between baseline and on-treatment lipid patameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Preven-tion Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation. 2000; 101: 477-484.
13. Pyorala P, Pedersen T, Kjekshus J, Fraergeman O. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Survival Study (4S). Diabetes Care. 1997; 20: 614-20.
14. Goldberg R, Mellies M, Saks F. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose ЁC intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. Circulation. 1998; 98: 2513-19.
15. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals (HPS): a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 361: 2005-16.
16. Colhoun H, Betteridge D, Durrington P, on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebocontrolled trial. The Lancet. 2004; Vol 364: 685-696.
17. Robins SJ. Fibrates and coronary heart disease reduction in diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes. 2002; 9: 312-22.
18. Valensi P. All in one. Monde Moderne (France). 2004: p 71-110, 184-209.
19. Chapman J. Fibrates: therapeutic review. Diabetes & Vascular Disease. 2006; 6: 11-18.
20. Fruchart JC, Staels B., Duriez P. PPARS, metabolic disease and atherosclerosis. Pharmacol Res. 2001; 44: 345-52.
21. Kirchgassler K.U., Schmit H., Bachh G. Эффективность и переносимость 12-недельной терапии микронизированным фенофибратом (200 мг в сутки). Clin. Drug Invest. 1998; 15(3), 197-204.
22. Steiner G. Coronary artery disease in diabetes: results of the Diabetes Atherosclerosis Interven-tion Study (DAIS) Drug Benefit Trends. 2001, v13, Suppl A: S15-S21.
23. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet, 205; 366: 1849-61.
24. Evolving treatment paradigms for vascular risk reduction in type 2 diabates. Report of an international symposium held in Barcelona. The British journal of Diabetes & Vascular Disease. 2006; 6(1): S1-S12.
25. Национальная Группа по Изучению Секреции Инсулина. β-клетка: секреция инсулина в норме и патологии. Издание Сервье. Москва, 2005, стр. 31-53.
26. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. Москва. Из-во Мультипринт. 2004; 37-44, 52-53.
27. Grundy SM et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol. 2005; 95 (4):462-8.
28. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Available from www.accordtrial.org, accessed 25 September 2005.